《希罗达早期结直肠癌辅助治疗的核心药物邓永川课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《希罗达早期结直肠癌辅助治疗的核心药物邓永川课件（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、希罗达结直肠癌辅助化疗的核心药物,浙江大学医学院附属二院 邓甬川,II/III期结肠癌术后复发,II期结肠癌,III期结肠癌,II/III期结肠癌,II期结肠癌辅助化疗减少复发的效益主要在前2年，III期则在前4 年。5年后年复发率 1.5%，8年后0.5%,结肠癌辅助化疗概览,结肠癌患者的辅助化疗目的,术后患者复发风险 stage II: 2030% stage III: 2580% 辅助化疗减少患者复发风险 辅助化疗改善患者生存,5-FU/Lev better than surgery alone (Moertel et al) 1990,5-FU/LV better than surge
2、ry alone (IMPACT) 1994,HDLV = LDLV 5-FU/LV better than 5-FU/Lev 6mo = 12mo Lev unnecessary Weekly = monthly 1998,LV5FU2 = monthly bolus (Andr et al) 2002,FOLFOX better than LV5FU2 (MOSAIC) FLOX better than 5-FU/LV (NSABP C-07) 2004/2005,The evolution of adjuvant treatment of stage II/III colon cance
3、r,Xeloda better to 5-FU/LV (X-ACT)2008,XELOX better than 5-FU/LV XELOX equivalent to FOLFOX (XELOXA)2009,结肠癌辅助化疗的进展,手术 5-FU单药 5-FU+生物调节剂（LV） 口服高效的5-FU类制剂希罗达 5-FU/LV+奥沙利铂 希罗达+奥沙利铂 5-FU/LV或希罗达+奥沙利铂合靶向药物,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II,Stage III,随访期（年）,Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemother
4、apy: 72.2%,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%,0 1 2 3 4 5 6 7 8,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Sargent et al. JCO 2009,=5.4% p=0.026,0 1 2 3 4 5 6 7 8,=10.3% p12,000 例早期结肠癌 治疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康,Sargent et al. ASCO 2009,ACCENT meta-分析: 2- /3-年 DFS 可预测长期总生存（OS）,1.0=完全相关,相关系数,1.0 0.8
5、0.6 0.4 0.2 0.0,=5.9% p=0.003,MOSAIC: II/III期患者5年DFS显著延长,年,FOLFOX4,LV5FU2,HR=0.80,Andr et al. JCO 2009,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II =3.8% p=0.258,Stage III =7.5% p=0.005,MOSAIC: II期患者5年DFS未获改善,年,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II HR=0.84 Stage III HR=0.78,Andr et al. JCO 2009,0,1,2,3,4,5,6,1.0 0.8 0.6 0.4
6、0.2 0.0,=2.5% p=0.046,MOSAIC: II/III期患者6年OS明显延长,年,FOLFOX4,LV5FU2,HR=0.84,Andr et al. JCO 2009,1,2,3,4,5,6,7,8,0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Andr et al. JCO 2009,年,Stage II =0.1% p=0.986,Stage III =4.2% p=0.023,MOSAIC: II期患者6年OS未获改善,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II HR=1.00 Stage III HR=0.80,1,2,3,4,5,6,7,8,0,1. S
7、altz et al. JCO 2007 2. Van Cutsem et al. JCO 2009; 3. Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未报告,含伊立替康的联合方案： 对III期患者未显示生存益处,5-FU的临床应用特点,抗代谢类药物，在体内抑制胸苷酸合成酶，阻止尿苷酸向胸苷酸的转变，最终影响DNA的合成 疗效呈非剂量依赖性，而呈时间依赖性 不良反应的发生与给药方式相关，推注不良反应高于持续输注 改进5-FU用药方式和剂型是为了提高疗效和/或降低毒副反应,5-FU持续输注（CI）方案,在结肠癌辅助化疗 毒副反应明显降低 疗效未见明显增加,LVFU2 (C
8、I)与FULV(Bolus)方案 术后辅助化疗结果比较,化疗方案 病例数 DFS OS P LVFU2 905 67% 80% 0.05 FULV （B+C） 67% 80%中位随访5.9年，ASCO2005 24周和36周方案比较无差别,希罗达-体内模拟5-FU持续输注,特点 口服，给药方便 生物利用度好，口服后完全吸收 每天给药容易维持恒定5-FU血药浓度 肿瘤细胞内活化为5-FU，活性更强 结肠癌辅助化疗 疗效超过5-FU/CF（Mayo Clinic 方案） 副反应低于5-FU/CF,小肠,肝,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正
9、常组织,卡培他滨,胞嘧啶脱氨酶(CyD),羧酸酯酶(CE),5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,卡培他滨的作用机理,胸苷磷酸化酶(TP),22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,5-FU的平均比值,原发肿瘤 /正常结直肠组织 正常结直肠 /血浆 原发肿瘤 /血浆,卡培他滨 1 5-FU 2,1 Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917 2 Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New
10、 Drugs 1989;7:1325,希罗达用药后人体组织5-FU浓度超过静脉注射的20倍以上,希罗达能模拟静脉持续滴注5-FU的用药模式,希罗达结肠癌辅助化疗,单药：X-ACT试验 方案：希罗达 vs Mayo 等效性试验 期结肠癌联合：XELOXA （16968） 方案：希罗达 vs Mayo/RoswellPark 优效性试验 期结肠癌联合靶向,X-ACT: III期结肠癌的希罗达辅助化疗临床试验,主要终点：DFS非劣效性,推注5-FU/LV 5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2 d15 每4周为一周期,希罗达 1 250mg/m2 每日两次 d114 每3周为一周期,未
11、接受化疗的III期结肠癌 根治术后 8 周 n=1 987,随机化,Twelves et al. ASCO GI 2008,HR and 95% CI,0.0212,0.4,0.6,0.8,1,2,0.2,因素,p-value,年龄 ( vs 65 岁),0.6043,性别 (女 vs 男),0.0005,CEA基线值 ( vs 正常值上限),0.0001,区域淋巴结 (PN1 vs PN0, PN2, PNx),0.0001,术后至随机化入组时间(days),0.4166,疗效 (Xeloda vs 5-FU/LV),欧盟适应证中新的优效性说明April 2008,Xeloda SPC,X-
12、ACT 多因素分析: Xeloda在DFS的优效性,HR and 95% CI,0.0203,0.4,0.6,0.8,1,0.2,年龄 ( vs 65 岁),0.0238,性别(女 vs 男),0.0018,CEA 基线值 ( vs 正常值上限,0.0001,区域淋巴结 (PN1 vs PN0, PN2, PNx),0.0001,术后至随机化入组时间(days),0.2418,疗效 (Xeloda vs 5-FU/LV),Twelves et al. ASCO GI 2008,因素,p-value,2,Xeloda SPC,X-ACT 多因素分析: Xeloda在OS的优效性,欧盟适应证中新的
13、优效性说明April 2008,X-ACT: 5-Year DFS and OS (ASCO GI 2008),Twelves C, et al. ASCO GI 2008. Abstract 274.,Capecitabine (n = 1,004) 5-FU/LV (n = 983),5-year DFS (%) 60.8 56.7 4.1%,5-year OS (%) 71.4 68.4 3.1%,5.7%,6.4%,0.6,0.8,1.0,Years,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,Estimated probability,ITT population,1. Twelve
14、s et al. ASCO GI 2008 2. de Gramont et al. ASCO 2007,Xeloda (n=1004)1 5-FU/LV (n=983)1 LV5FU2 (n=675)2,X-ACT: 希罗达与静脉输注5-FU具有相似的OS,*p0.001,希罗达 (n=993) 5-FU/LV (n=974),3/4级不良事件,X-ACT: 希罗达提高治疗的安全性,中性粒细胞减少,恶心/呕吐,口腔炎,腹泻,中性粒减少性发热,手足综合症,患者 (%),*,*,*,*,Scheithauer et al. Ann Oncol 2003,*p0.001,希罗达-单药期结肠癌辅助化疗,疗效优于5-FU/CF 5年DFS和OS 安全性优于5-FU/CF 出现手足综合症者疗效相对较好,辅助治疗的希罗达联合方案,Human colon cancer CXF280 model,奥沙利铂: 诱导TP活性,Xeloda + Oxaliplatin: applied to “XELOX” trial,XELOX (Xeloda + Oxaliplatin): 肿瘤模型中显示了协同增效作用,对照 Xeloda Oxaliplatin XELOX p0.05 vs 单药,
