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1、肺部真菌感染,定义,侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染 分为原发性和 继发性2种类型。 引起IPFI常见的真菌主要是: 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等,1.侵袭性真菌感染定义：深部真菌感染或系统性真菌感染。侵袭性真菌感染是指外界致病因素 穿通通常无菌状态的人体浅表组织 人体免疫力侵犯至人体深部组织器官的真菌感染,2.是指真菌引起的支气管肺部真菌感染 肺部真菌感染 不包括真菌寄生、真菌作为过敏原引 起的支气管哮喘。 原发性免疫功能正常，有或无临床
2、 肺部真菌感染 症状的肺部真菌感染。继发性指伴宿主因素和免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。,皮炎芽生菌致病性真菌 组织胞浆菌马尼菲青霉菌白念珠菌念珠菌 光滑念珠菌 病原菌 条件致病菌 克柔念珠菌平滑念珠菌热带念珠菌曲霉菌 新生隐球菌毛霉菌,流行病学：肺部真菌感染占深部真菌感染的60以上该病发生率不断增加病死率50-88（过去10年）我国以白念和曲霉菌肺部感染多见 20世纪50年代0.3 肺部真菌感染有逐年升高趋势 70年代中期11.3增加了35.7倍,细菌感染67 医院感染中 真菌感染23白念为主，呈下降趋势 念珠菌占第一位 非白念次之，呈上升趋势 曲霉及隐球菌占第二位 耐氟康唑、
3、二性霉素B的菌株有增加趋势。,二、肺部真菌感染的检测方法,肺组织活检病理学检查有真菌 确诊方法 侵袭和相应炎症反应与肺部损 害的证据无菌腔液(如血液、胸腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性当临床上怀疑侵袭性真菌感染时, 应尽可能多次抽取血液及其他正常无菌腔液和组织标本进行培养; 在患者病情允许时及早行经皮肺穿刺活组织检查, 或经内镜、剖胸手术取得肺活检标本以明确诊断。,2.临床诊断： 多次规范的痰培养阳性 保护性毛刷取得的痰培养阳性 支气管肺泡灌注液培养阳性 新生隐球菌阳性 合格痰镜检和培养或发现肺孢子菌包囊、滋养体、囊内小体,肺外周达胸膜处结节、实变病肺曲霉感染 灶、晕轮征1015天后肺结节
4、病灶或肺实 影像学 变区液化，出现空洞或新月征。双肺出现毛玻璃样肺间质病变肺孢子菌感染 征象。同时伴低氧血症。,血液标本中真菌细胞壁成分曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)早期诊断 血中抗原测定 临床及影像改变前数天即阳性敏感性 达80%以上特异性 临床及影像学改变出现数天后表达1,3-D葡聚糖抗原(G) 阳性可能为念珠菌或曲霉感染念珠菌、曲霉定植时G阴性不能用于早期诊断 血液真菌抗体测定可用于疾病动态监测,4. 血液真菌DNAPCR法痰液真菌DNA二者敏感性、特异性都较高但易被污染，且缺乏标准化,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，
5、除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,三、肺部真菌感染的诊断,1.诊断依据：1）宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒0.5109/L，且持续10天体温38或36，并伴有以下情况之一：a.之前60天内出现过持续的中性粒细胞减少10天；b.之前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；c. 有侵袭性真菌感染病史；d.患AIDS；e.存在移植物抗宿主病症状和体征；f.持续应用类固醇激素3周以上；g.有慢性基础病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长 期使用广谱抗生素。,2）临床特征：肺曲菌感染的肺部影像学特征 主要特征 肺孢子菌肺炎的影像学特征肺部感染的
6、症状和体征 次要特征 影像学出现新的肺浸润影持续发热96h，经积极抗菌治疗无效。,3）微生物学检查：合格痰液直接镜检发现菌丝，真菌培养两次阳性；BAL液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰或BAL液直接镜检或培养新生隐球菌；合格痰或BAL液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或 囊内小体；血标本GM抗原阳性；血标本G抗原阳性；血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性。4）肺组织病理检查,确诊IPFI,至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 及下列1项微生物学或组织病理学依据,确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据,霉菌： 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真
7、菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。 酵母菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 肺孢子菌 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,临床诊断IPFI,至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 1项微生物学检查依据,拟诊IPFI,至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌
8、培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,拟诊IPFI,临床诊断IPFI,确诊IPFI,IPFI的诊治流程,临床处理程序与策略,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见文献。,一般预防,有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节
9、 无发病时应注意保护环境 一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。 除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。,靶向预防,当艾滋病患者 外周血CD4200/l后3个月。 当外周血CD450/l时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前23周开始服药，至植入后6个月； 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者， 术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，预防真菌感染，疗程视病情
10、而定。,拟诊治疗,即通常所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,临床诊断治疗,亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy）在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。,确诊治疗,即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,常见IPFI的抗真菌治疗,支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,支气管
11、-肺念珠菌病,白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。 亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。 目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药可参见后表。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。,(一)肺念珠菌病【病因】肺念珠菌病(pulmonary candidiasis)是由念珠菌属(candida)引起的肺部感染性疾病。其中以念珠菌最为常见，约占真菌性肺炎的80以上。念珠菌属有多种，包括白色念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和光滑念
12、珠菌，其中白色念珠菌是最为常见的致病菌。在25或37 时培养均可生长。通常以酵母菌样形式繁殖生长，有芽管产生。 【病理】肺念珠菌肺炎的病理表现有灶性中心干酪性坏死，内有酵母菌样孢子，周围有菌丝、巨噬细胞和淋巴细胞浸润，肺泡壁增厚，支气管纤维组织增生。,【诊断】1临床表现临床上有两种类型的表现：支气管炎型，其主要表现为阵发性刺激性咳嗽，咳多量似白泡沫塑料状稀痰，偶带血丝，随病情进展，痰稠如干糨糊状，伴气促、乏力、盗汗，多不发热；肺炎型，主要表现为畏寒、高热，咳白色泡沫黏痰，或胶冻状，带有酵母样臭味，或有咯血、胸闷、气短。2实验室检查 白细胞计数多增高，亦可降低。痰培养有念珠菌生长，涂片查到菌丝，
13、或经动物接种证明有致病力可以诊断。但由于健康人中1020的口腔中存在念珠菌，故而痰培养或涂片均可找到念珠菌。诊断肺念珠菌病，要求连续3次以上，经3过氧化氢溶液漱口后，留取的合格痰标本立即送检。3X线检查支气管型的胸片仅示两肺中下野纹理增粗。肺炎型双肺中下纹理增多，或结节状阴影，或大片融合成片从肺门向周边扩展，可形成空洞。双肺或多肺叶病变，病灶变化快，但肺尖很少受累。偶可伴发渗出性胸膜炎。4特殊检查血清念珠菌特异性IgE抗体测定有助于诊断。通常感染14天血清中出现血清沉淀素，是一项比较敏感的检测方法。但确诊仍需组织学依据。,【治疗】1一般治疗注意保暖，及时纠正水、电解质和酸碱失衡。2抗生素药物治
14、疗，广谱抗真菌药氟康唑对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的深部真菌感染均有效。剂量为200mgd，分2次口服，首剂加倍。病情重者可用400mgd，甚至可高达612mg(/d)，分2次静脉滴注。另外两性霉素B或两性霉素B脂质体复合物可用于重症患者，剂量为0607mg(/d)，后者毒性反应较小。或用伊曲康唑(斯皮仁诺)，口服剂量0102gd，顿服，疗程36个月。静脉剂量为第1、2天每12h 1次，每次200mg，约lh静脉滴注完毕，以后每日200mg。,侵袭性肺曲霉病,传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。 但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。 必要时可联合2种不同类型的
15、抗真菌药物治疗。,【病因】1肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis)主要由烟曲霉引起。在真菌性肺炎中居第二位，仅次于白色念珠菌肺炎。曲菌(as-pergillus)为非二性形态的丝状真菌，真菌表面被色素，显微镜下可见菌丝和芽孢。2曲菌广泛存在于自然界。易于生存和传播的三个主要因素是：代谢需要简单，腐生质为其生长的最好土壤。从腐烂的植物中如种子、草地、树叶均可分离出曲菌；在代谢过程中承受温度、湿度等环境条件能力强；在空气中广泛分布，每一个曲菌以数千个孢子飘散在空气中，造成空气中曲菌大量污染，较易吸入呼吸道。大量吸入可引起急性气管一支气管炎或肺炎。3曲菌属于条件致病菌，常见有烟
16、曲菌、黄曲菌、土曲菌等。其中寄生于人呼吸道的多为烟曲菌，并产生毒素。,(二)肺曲霉菌病,【病理】 病理表现以广泛支气管炎、细支气管炎和肺组织的炎症、糜烂、溃疡和组织坏死为特征。发芽孢子的菌丝侵袭支气管内膜，引起坏死性支气管肺炎。肺血管被侵袭后出现：血栓形成、栓塞或梗死伴组织坏死；血管破坏引起咯血；病灶广泛扩散，侵袭心、脑、肾和脾。有时肺外病灶可血行播散至肺。【诊断】1临床表现临床上主要有三种类型：侵袭性曲霉病是最常见的类型，也是最严重的类型。主要症状为干咳、胸痛，或有咯血，病变严重时可有喘气、呼吸困难，甚至呼吸衰竭，部分患者可出现中枢神经系统感染症状。曲霉肿又称曲霉球，常继发于支气管囊肿、支气管扩张、肺脓肿和肺结核空洞。主要表现为反复咯血，甚至大咯血，或伴有刺激性干咳。变应性支气管肺曲霉菌病多是由烟曲菌引起的气道高反应性疾病。主要表现为突然出现哮喘样发作症状，一般平喘药无效。,
