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1、关注抗栓治疗的出血问题 四川省医学科学院 四川省人民医院 周晓芳,Impact Goals: By 2020, to improve the Cardiovascular health of all Americans by 20% while reducing deaths from Cardiovascular diseases and reducing Stroke by 20%,出血性脑卒中,缺血性脑卒中,急性冠脉事件,( /10万 ),血栓栓塞性疾病 缺血性事件,CVD发病率:中国流行病学资料,心血管疾病共同的病理过程 动脉粥样硬化血栓形成,事件/后果 不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血
2、性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病,危险因素 吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症,无栓塞，无事件,内皮功能受损,血小板活化聚集,SYNERGY,ESSENCE,1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,ACUITY,ISAR-REACT 2,ICTUS,抗栓治疗里程碑,肝素 低分子肝素,抗凝治疗：,戊糖,GP IIb/IIIa,抗血小板治疗：,氯吡格雷,比伐卢定,CCS-II,研究设计,R,12 月,12 月,波立维300 mg,波立维 75 mg ,qd + 标准治疗 ( n=6259),安慰剂 1片
3、，qd + 标准治疗 (n=6303),安慰剂,ACS患者,(不稳定性心绞痛或 无ST段抬高的NQMI ),R=随机化分组, 症状发作后24小时内,Day 1,Day 1,The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001,n=12.562,随访12个月,主要终点: 血管性死亡、心梗、脑卒中,6,安慰剂 + ASA,p0,00009,20%,氯吡格雷 + ASA,累积风险,随访 (月),0,14,0,12,0,10,0,08,0,06,0,04,0,02,0,00,0,3,6,9,12,心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血,随机分组后的小时数,累积危险
4、率,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,安慰剂,氯吡格雷300mg,相对风险 降低 34%,p0.003,负荷剂量氯吡格雷的早期效应,随机分组后的天数,事件 (%),安慰剂: N=22,891,9% RRR (p=0.002),Lancet. 2005;366:1607-1621,主要终点: 死亡、再梗、脑卒中,氯吡格雷: N=22,961,ACS：氯吡格雷近期获益,逐日分析：氯吡格雷对事件的影响,. Lancet. 2005;366:1607-1621,（死亡、再梗、卒中）,抗栓治疗长期获益,
5、停用波立维 持续使用波立维,P. Michael Ho, et al. Am Heart J 2007;154:846-51,19.9%,6.9%,P 0.001,累积死亡率,既往众多大型临床试验结果已经证明了抗栓治疗的有效性和可行性，为现代血栓栓塞性疾病临床治疗策略提供了丰富的循证证据，为抗栓治疗奠定了坚实的理论基础。,SYNERGY,ESSENCE,1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,ACUITY,ISAR-REACT 2,ICTUS,抗栓治疗里程碑,肝素 低分子肝素,抗凝治疗：,戊糖,GP IIb/III
6、a,抗血小板治疗：,氯吡格雷,比伐卢定,缺血风险,出血风险,CCS-II,ASA,ASA +氯吡格雷,ASA + Prasugrel,- 22%,- 20%,- 19%,+ 60%,+ 38%,+ 32%,缺血事件减少,严重出血增加,获益与出血风险的平衡,- 22%,UA/NSTEMI：抗栓治疗20年,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death / MI,出血,1988 ASA,1992 ASA+ Heparin,1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIB/IIIA,2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervent
7、ion,With permission from Christopher Cannon, 1988,出血与近期死亡,Rao SV, et al. Am J Cardiol. 2005 Nov 1;96(9):1200-6. Epub 2005 Sep 12.,30天的KaplanMeier生存分析 N=26,452 ACS患者,无出血 轻度出血 中度出血 严重出血,0 5 10 15 20 25 30,1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70,Days to Death,5倍,出血与远期死亡,Mehta SR, presented at ACC 30th Mar 2
8、009,出血死亡与临床疾病类型,患 者 百 分 比,出血与远期死亡率,累 计 风 险 比,0,30,60,90,120,150,180,天 数,0.20,0.15,0.10,0.05,NEJM, 2006, 354: 1464,OASIS5,出血：血小板/凝血因子,血小板功能的药物干预,- 血小板激活介导剂,阿司匹林TXA2,噻氯匹定 氯吡格雷ADP,- 血小板聚集抑制剂,GPb/a拮抗剂,水蛭素肝素凝血酶,出血导致死亡可能机制,激活凝血系统而引起缺血事件反弹 血流动力学障碍/低血压 停用抗血小板药物 输血的不良反应（微循环障碍、NO降低） 交感兴奋 炎症反应,输血：ACS 重要死因,GUST
9、O b、 PURSUIT 及 PARAGON B 研究 （n = 24 000；10% 输血）,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,5,10,15,20,25,30,35,天,未输血,输 血,生 存 率,PCI后输血：1年死亡率,经基线人口统计学变量的差异校正的比值比为 4.26 （95% CI = 2.25 8.08，P 0.0001）,Manoukian SV, et al. 2005,1.9%,13.9%,0,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,12.0,14.0,16.0,未 输 血,输 血,P 0.0001,REPLACE 2,Mehta SR pr
10、esentated at ACC 30th Mar 2009,停用抗血小板治疗：加重出血患者的不良临床结局,关于治疗原则的思考.,Deepak L. Bhatt MD presented at ESC 2008 Sep,抗栓治疗引发的出血事件可明显增加患者死亡、心肌梗死和卒中的风险，预防出血与预防缺血事件同等重要,并且已成为提高抗栓治疗临床获益的重要来源.因此，两者的理性平衡是临床决策中的重要部分,需要理性的抗栓策略,抗栓治疗,2009 ACC,最小化 出血危险,减少 血栓事件,降低 死亡率,治疗中必须考虑的平衡,治 疗 策 略,抗 栓,出 血,?,出血风险： 肾功能,肌酐清除率（ml / m
11、in）,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素 磺达肝癸钠,大 出 血,OASIS - 5,p0.001 testing for trend,出血风险:抗栓药物联用,出血风险：年龄,出血风险：药物剂量,*p0.001 testing for trend,出血风险：治疗方式,Outcomes According to Degree of Renal Function Impairment in NSTE ACS Patients,Heart, 2003, 89: 1003,Mortality,MI,Stroke,Major bleeding,Severe
12、Moderate Normal / minimally impaired,* *,* *,*,Patients percent,Alexander KA, et al. ACC 2008,出血风险,死亡风险,严重出血和死亡率基线风险(n=68,270),CRUSADE研究,降低血栓风险！,增加出血风险？,抗栓治疗风险评估,如何评估？ GRACE评分 ACS患者出血风险预测因子,Moscucci, GRACE Registry, Eur Heart J. 2003 Oct;24(20):1815-23.,高风险人群 ：出血史 高龄肾功能减退低体重女性基线血红蛋白含量,出血风险的评估（1）,ESC 指南,出血风险的评估（2）,治疗措施增加出血风险 ： 抗栓药物剂量过大用药时间长抗栓药物联合使用不同抗凝药物之间的转换,ESC 指南,出血分级标准,TIMI 出血分级标准,GUSTO 出血分级标准,ESC 指南,CRUSADE出血危险评分表,总分：100,CRUSADE 出血危险分层评估,
