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1、药厂车间设计，运行，及GMP认证,Shen Pei 2013-03,GMP基础知识,第一节 什么是药品？ 中华人民共和国药品管理法（2001年）第一百零二条： 药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,GMP基础知识,药品是一种特殊商品。这就引申出了药物的一般性和特殊性问题。 所谓药物的一般性，首先是说它是一种商品，既然是一种商品，那么药品生产者所生产出来的产品就主要不是为自我享用的，而是像其它商品一样要推向市场
2、，为社会服务。药品既然是一种商品，那么它的生产、销售和消费必然要遵循市场规律，引入竞争，优胜劣汰在所难免。,GMP基础知识,其次说药品是一种特殊商品，就是说，除了商品特性而外它还具备若干自身的特殊性，这些特殊性主要体现在：,与人的生命健康相关 质量标准严格 专业技术性强 社会公共性,缺乏需求价格弹性 消费者低选择性 需要的迫切性,GMP基础知识,第二节 GMP的由来： GMP-Good Manufacturing Practice 良好制造规范对于药品行业-Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products 药品生产质量管理规范,GM
3、P基础知识,第三节 GMP在中国 1988年卫生部发布药品生产质量管理规范 1992年卫生部作了第一次修订 1998年SFDA作了第二次修订 2011年SFDA作了第三次修订,GMP基础知识,中国GMP简介药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫 生部令第79号）2011年02月12日 发布2011年3月1日起施行共十四章，三百一十三条共5个附录（1、无菌药品；2、原料药；3、 生物制品；4、血液制品；5、中药制剂。）,GMP基础知识,实施GMP的目的 最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险， 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品,GMP基础知识,实施GM
4、P的关键 硬件是基础，是实施GMP与药品生产的平台； 软件是保障，是药品良好质量的设计与体现； 人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作质量的直接体现。,GMP基础知识,涉及我司设计、销售等部门应知GMP术语： 文件： 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 操作规程： 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。,GMP基础知识,校准： 在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 确认： 证明厂房、设施、设备能正确运
5、行并可达到预期结果的一系列活动。 验证： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,GMP基础知识,污染： 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 交叉污染： 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。,GMP基础知识,警戒限度： 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 纠偏限度： 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 放行： 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其
6、他决定的操作。,GMP基础知识,第五节 GMP要求的生产设施 生产区（防止昆虫及其它动物进入） 1.洁净区、按洁净区管理的一般区、一般区 2.洁净度控制、温湿度控制、照度控制,医疗器械类工艺流程图：乳胶手套,药品类生产工艺流程：片剂,中药制剂：提取工艺流程,水处理工艺流程图,生产区域图片：混料区域及设备,生产区：称量区,生产区：外包区,生产区：灌装区及封口,生产区：抗生素发酵,仓储区,仓储区（防止昆虫及其它动物进入） 1.常温库（1030）、阴凉库（20）、冷库（210） 注：以上为CP2010年版所规定。 2.温湿度控制,仓库区：,GMP基础知识,质量控制区 1.与生产区分开，不同功能区亦要
7、分开；要有专门的仪器室，动物室与其他区域分开。 2.仪器室要控制温湿度、避免震动和静电。 辅助区 1.应远离生产区，不得对以上区域产生不良影响,质量控制：大输液杂质检查,质量控制：质检中心,质量控制：质检中心,GMP基础知识,第六节 符合GMP要求的设备 降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险 便于操作、清洁、维护 能进行消毒或灭菌,可能导致交叉污染的设计,可以避免交叉污染的设计,对比分析：,经过以上特征分析进行设计，得出设计方案（如图1所示），与企业准备套用的原设计方案（如图2所示）进行比对，可以发现原设计的缺陷如下： (1)两套物流系统，易混淆，产生污染； (2)可公用区未合并，建设成本
8、高； (3)功能区大小划分未结合实际生产量；,对比分析：,(4)两套系统用一套空调净化系统设计运行中有问题，达不到净化要求，也不节能； (5)除尘、排风等降低物料污染的辅助间未设置； (6)前室、称量等辅助间未细化设置； (7)洁净走廊未设置等。,修改之后的优点：,经过重新设计调整之后，新的设计方案（如图1所示）有以下优点： (1)人流物流：出入口分开，生产流程顺畅无迂回，物流走向成反L型，各个功能按区域划分清楚，功能块与功能之间相对独立，并通过洁净走廊连接。它从硬件上杜绝人与人、人与物相交叉的概率；,修改之后的优点：,(2)设备：相同工序可使用同一设备（注重清洁验证和人员管理）提高设备使用率
9、；按照生产量大小排布设备，减少设备闲置率； （3）功能间：功能间大小综合考虑生产量和设备等情况设置，满足实际生产需要；功能间排布符合工艺流程的要求；,修改之后的优点：,（4）洁净区：一般控制区与洁净区分开，且洁净要求高的工段区域，如胶囊填充，片剂压片都靠近空调净化系统；因为相同工段合并，布局结构紧凑，减少洁净区面积； （5）成本：从提高设备使用率和减少洁净区面积两方面降低成本，满足企业的要求；,修改之后的优点：,（6）质量：人物流分开，减少物料混淆污染，增加除尘捕尘间等措施，使得生产车间整体上更符合GMP要求，更能保证药品的质量。,GMP基础知识,材质 SUS 316/316L（SUS316不
10、锈钢塑性、韧性、冷变性、焊接工艺 性能良好，316高温强度好，316L高温性能稍差，但耐蚀性好，对还原性盐和各种无机酸和有机酸、碱、盐类的耐腐蚀性能好。） SUS 304聚四氟乙烯铁质表面需特殊处理(包括表面涂层、衬氟或者外表使用其他特殊处理等),GMP基础知识,第九节 制药用水 符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求 储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,制药用水的制备,按中华人民共和国药典（2000年版）它们的含义是： 1饮用水（PotableWater）：通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按
11、2000中国药典规定；饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。,12纯化水（Purifide Water）：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水，不含任何附加剂。 采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子。 采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。,制药用水的制备,13注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的。 目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等
12、。 经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为0.45m。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。,制药用水的制备,1.4 灭菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。 灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,制水车间：级别、产量、用途、工艺,制水车间：级别、产量、用途、工艺,制水车间：级别、产量、用途、工艺,GMP基础知识,物料管理 原辅料、直接接触药品的包材材质符合要求 对供应商应进行质量评估 物料应有明确的标识（使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，可以不必使用可读方式标出） 物料在检验合
13、格前应在待验区，合格后方可放行使用,GMP基础知识,确认与验证 厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认 生产工艺、操作规程和检验方法应当经过验证,GMP基础知识,确认和验证包括： 验证主计划（VMP） 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 运行确认（OQ） 性能确认（PQ） 工艺验证（PV） 分析方法验证（AV） 清洁验证（CV）,GMP基础知识,第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,GMP基础知识,文件管理 文件：是指一切涉及药品生产质量管理的书面标准和
14、实施中的记录结果。文件管理：是指文件的设计、起草、修订、审核、批准、撤销、印制、分发、培训、执行、归档、保存和销毁的一系列过程的管理活动。,GMP基础知识,文件编写原则 文件编码应唯一，一般包括三部分信息：文件分类、该类流水编号、版本号 起草的文件有五个要求：规范性、系统性、适宜性、可作性。 5W1H,Who：谁做 When：什么时间做 Where：在什么地点做,What：做什么事情 Why：什么原因做 How：做到什么程度。,GMP基础知识,文件体系包括的主要内容 质量保证 工艺规程 操作规程和记录 批生产记录 批包装记录,GMP基础知识,生产管理第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按
15、照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。,GMP基础知识,主要内容： 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度 防止生产过程中的污染和交叉污染 确保生产前无上批残留物、设备处于清洁待用状态 生产结束后进行清场,GMP基础知识,质量管理 质量控制实验室管理 人员：负责人、检验员 设施设备：检验仪器、辅助设备、药典（图谱）、标准品 文件：质量标准、检验（取样）操作规程和记录、检验报告、验证报告,GMP基础知识,物料和产品放行 建立批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录 应当对每批进行质量评价，保证药品（物料）及其生产应当符合注册和本规范要求 质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定 每批药品均应当由质量受权人签名批准放行（物料应当由指定人员签名批准放行）,GMP基础知识,第十七节 自 检 第三百零七条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。 第三百零八条 应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。,GMP基础知识,有无问题？,
