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1、1,小儿免疫特点 原发性 免疫缺陷病,2,免疫器官,胸腺骨髓脾脏 全身淋巴结 粘膜淋巴组织,中枢性免疫器官，免疫细胞分化成熟的部位。,周围免疫器官，成熟T、B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所。,3,免疫细胞,造血干细胞 stem cells,SC、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板等等。 CD4+T细胞的功能为调节免疫反应，故称辅助性T细胞(TH)，分泌IFN-g、IL-2者为TH1细胞；分泌IL-4、5、6、8、9者为TH2细胞。 CD8+细胞的主要功能是杀伤抗原，称为细胞毒性T细胞（CTL）。,4,BM,5,免疫分子,免疫细胞 通过合成、分泌和表达免疫分子及其受体发挥
2、其生物学活性。包括： 细胞膜分子：如抗原识别受体分子BCR和TCR、主要组织相容性分子、共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等。 可溶性分子：如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子。 趋化因子：如粘附因子及其受体等。,6,免疫反应 （1）,1.抗原呈递阶段 APC吞噬、分解抗原 分泌IL-1、6、TNF-a、IL-12 组织相容抗原（MHC） 调节、扩大反应TH细胞表面接受抗原的受体（TCR）将抗原信息传入T细胞,7,免疫反应 （2）,淋巴细胞增殖阶段 DC 1 IL-12TH0 TH1IL-2 IFN-g 激活CD8+细胞（CTL） 和自然杀伤细胞（NK） （被活化的）T细胞
3、增殖 TH0 TH2 B细胞 Ig的合成和转换TH0 TH3 分泌转化生长因子b（TGF-b）TH0 Tr1,IL-4,不成熟DC,经IL-10处理的DC,8,免疫反应 （3）,免疫效应阶段 细胞免疫 是感染早期和抗肿瘤最重要的防御机制。CTL触发靶细胞凋亡；NK杀伤病毒和肿瘤；INF-g促进CTL和NK活性，INF-a和INF-b对抗微生物。 体液免疫 参与感染后期的防御机制。 循环Ig和抗体具有中和抗原和抗毒素作用，抗体与病原形成免疫复合物有利于吞噬、调理功能；分泌型IgA可防止微生物定植；抗体依赖性细胞毒性细胞（ADCC）可直接杀伤抗原。 补体作用 诱导肥大细胞脱颗粒；促进白细胞趋化性；
4、中和病毒；诱导膜攻击复合物，可溶解细胞；调理素。 中性粒细胞 趋化、吞噬、细胞内杀菌。,9,非特异性免疫 1）先天性的、 2）可以遗传的、 3）非 特异的，由非淋巴细胞介导的。 特异性免疫：1）后天获得的，2）不遗传，3）具有特异性。 传统认为小儿时期，特别是新生儿和未成熟儿处于不成熟阶段，其某些免疫防御能力亦显低下。实际上，出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟，其免疫反应能力低下可能是免疫系统“无经验（nave）”之故。即其免疫系统虽业已完善，但因以往未曾接触抗原，故未能建立免疫记忆反应。,小儿免疫系统发育特点,10,细胞免疫,防御：抗胞内寄生菌、真菌、病毒感染，如结核杆菌、麻疹、水痘、风疹
5、、巨细胞病毒、白色念珠菌。 免疫监视：防肿瘤。 皮肤迟发性超敏反应：排斥反应。 胎儿期细胞免疫不成熟，易遭致宫内感染，长期带病毒，风疹、CMV。 生后成熟，如新生儿接种卡介苗数周后，结核菌素试验即呈阳性反应。,11,小儿细胞免疫（T细胞免疫）特点,胸腺：出生时715g，与体重之比值是一生中最大的，直到34岁胸腺X线影消失，到青春期后胸腺开始萎缩。 T细胞：来自骨髓的淋巴干细胞成熟(CD3) CD4CD8 胎龄13周起出现对同种异型移植物的排斥反应，对有丝分裂原的增殖反应。40周龄时具备对各种抗原的特异性细胞免疫应答。足月新生儿外周血T细胞绝对数已达到成人水平，小于胎龄儿和早产儿的T细胞数量少，
6、对有丝分裂原的转化率低。,12,绝大多数脐血T细胞（97%）为CD45RA+“原始”T细胞表型（成人外周血为50%），而CD45RO+记忆性T细胞极少。新生儿活化的T细胞表达CD25（活化标志）较成人为弱。新生儿T细胞功能缺陷表现为： 辅助B细胞产生免疫球蛋白的能力受限； 活化吞噬细胞和产生CTL的能力下降； CD40配体在活化的T细胞上表达低下，影响B细胞免疫球蛋白的同种型转换； 产生细胞因子能力低于成人（缺乏抗原刺激所致）。,13,细胞因子（cytokine）：抗原 Th1 IL-2, IFN-g 调节免疫细胞 CD4 T cell 应答时的模式Th2IL-4,5,6,8,9,10,13
7、和强度。,新生儿：IFN量为成人的1/81/10 T细胞应答呈IL-4量为成人的1/3 Th2 偏移。有利于避免 发生母子免疫排斥反应 约3岁时，IL-4，IFN-g 达成人水平。 NK细胞的表面标记CD56于出生时几乎不表达，NK于生后5个月时达成人水平；ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。,14,小儿体液免疫（B细胞免疫）特点,骨髓和淋巴结：B细胞成熟的场所，起到类囊的作用。颈和肠系膜淋巴结发育最早（胚胎10周）；足月新生儿能扪及腹股沟浅表淋巴结；2岁后扁桃体增大，后稍缩小，67岁又增大。1213岁淋巴结发育达顶点。 B细胞：比T细胞发育较迟。 胎儿B细胞对抗原刺激可产生相应
8、的IgM类抗体，而有效的IgG类抗体应答需在3个月才出现。足月新生儿外周血B细胞量略高于成人，小于胎龄儿出生时B细胞数量少。,15,免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig ）： 1IgG 1）含量最多； 2）可通过胎盘，孕期32周进入胎儿循环的母亲IgG明显增加，出生时脐血IgG水平甚至可高于母亲IgG水平10%； 3）早产儿、小于胎龄儿IgG水平低于母亲； 4）来自母体的IgG在生后6个月内起重要抗感染作用； 5）生理性低丙球血症：生后3月虽然自身合成能力增加，但来自母亲的IgG大量衰减，至6个月时全部消失，故36月龄婴儿血清IgG水平降至最低点。,16,17,IgG含4种亚类成分，
9、若仅为某一种IgG亚类生成障碍将会产生比较特殊的病原反复感染。,18,2IgM 1）虽然胚胎12周时已能合成IgM，但因缺乏抗原刺激，胎儿自身合成的IgM量极少，母亲IgM不能通过胎盘； 2）因而出生时脐血IgM水平很低，若发现脐血IgM水平升高（0.2-0.3/L），即提示胎儿有宫内感染； 3）是抗革兰氏阴性菌的重要抗体。,19,3IgA 1）脐血IgA水平很低（多1/8000计算，我国每年大约2500万新生儿中，至少有3000例PID。累计存活病例可达38万。这还不包括无症状的IgA缺乏和正在研究之中的甘露聚糖结合蛋白（MBP）基因缺陷患儿。,27,在细胞免疫缺陷中常因T细胞功能低下，不能
10、提供辅助B细胞合成、分泌免疫球蛋白的信息（包括细胞因子和细胞表面分子介导的信息传递），因而也发生不同程度的抗体产生减少，因而在全部PID患儿中，约80%PID病例存在免疫球蛋白和（或）抗体缺陷。,28,按照WHO专家委员会对各种PID分类的第七次审定（1997），部分PID分类： 联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency，CID） 1) 严重联合免疫缺陷（severe CID, SCID） 2) 伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症 3) 嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷 以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 1) X连锁无丙种球蛋白血症 2) 选择性IgG亚类缺陷 3) 常见变异型免疫
11、缺陷病 4) IgA缺陷 5) 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症,29,其他以T细胞缺陷为主的免疫缺陷病 免疫缺陷合并其它重要特征 1) 湿疹-血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrich syndrome,WAS） 2) 共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia-telangiectasia,AT） 3) 胸腺发育不全综合征（DiGeorge syndrome） 吞噬细胞数量和功能缺陷 1) 严重先天性中性粒细胞减少症 2) 慢性肉芽肿病 补体缺陷,30,【诊断】,病史1. 性别：与疾病种类有关。2. 家族史3. 发病年龄：生后不久发病细胞、联合免疫缺陷6个月以后发病体液免疫缺陷,31,临
12、床表现： 反复感染 recurrent infections1) 反复性 频繁发作，以致无法以次数计算，只有轻重之分。2) 难治性 迁延不愈，一般抗感染措施难以奏效。3) 严重性 肺炎、脑膜炎、败血症、皮肤感染、湿疹，但症状不典型，WBC不高，不发热，肺罗音不多，X-Ray肺影不明显。4) 弱毒菌株感染：表皮葡萄球菌、大肠、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌、CMV、EBV等。5) 病原菌种类：真菌、病毒细胞ID化脓菌 体液ID两者都有联合免疫缺陷。,自身免疫病 autoimmune diseases 自溶贫、SLE、类风湿、ITP、过敏性鼻炎、哮喘。 恶性肿瘤 malignant tumor 淋巴造血系统、神经系统，体液、联合免疫缺陷时多见。如淋巴细胞白血病、淋巴瘤、何杰金氏病。,33,体格检查:1. 发育差，营养不良，慢性病容，贫血。2. 体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良，扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及，但肝、脾大常见。 X-Ray:1. 胸腺阴影：新生儿显示率90%以上，帆状影。联合、细胞免疫缺陷时消失。2. 鼻咽部腺样体阴影，体液免疫缺陷时消失。,
