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1、糖尿病研究和治疗新进展,长沙市第一医院内分泌科 欧阳俊,糖尿病的定义,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,American Diabetes Accosiation, 2003,WHO血糖指标图示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小时 血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,诊断时应注意：,除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认
2、符合诊断标准； 血糖为静脉血浆葡萄糖 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8小时 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFG 诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行 尿糖测定不能用于诊断,糖尿病的炎症起因被发现,炎症是糖尿病患者发生心脏病、中风、肾脏疾病及其他相关并发症的主要原因之一。现在华盛顿大学医学院的研究人员发现了慢性炎症的一个可能的触发因素。 饮食中脂肪含量太高会通过刺激慢性炎症促进胰岛素抵抗。但是研究人员发现当某些免疫细胞不再生成脂肪酸，即使是在高脂饮食的喂养下，小鼠也不会发展为糖尿病并且不会出现慢性炎症。 相关研究结果在线发表在国际学术期刊Natu
3、re上。 研究人员表示，虽然我们取得的一些医学进展已经让糖尿病患者发生心脏病和中风的风险下降，但是那些接受了最佳治疗的病人仍然可能死于慢性炎症诱发的并发症，一些免疫细胞参与了慢性炎症的发生。,糖尿病分型,1型糖尿病 A.免疫性 B.特发性 2型糖尿病 其他特异型 A. B细胞功能基因缺陷 B. 胰岛素作用的基因异常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 内分泌疾病 E. 药物或化学制剂所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常见的免疫介导的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遗传综合征 妊娠糖尿病,糖尿病治疗的基本目标,缓解症状 改善生活质量 预防各种急、慢性并发症 减少死亡率 治疗各种伴发疾病,糖尿病的治疗,饮食
4、治疗 运动治疗 药物治疗 血糖监测 糖尿病教育,降糖药物的种类,磺脲类（SU） 非SU促胰岛素分泌剂 双胍类（MET） 噻唑烷二酮类（TZDs） a-糖苷酶抑制剂（AGI） 胰岛素,第二、三代磺脲类药物的种类和作用特点,名 称 半衰期 峰 值 作用时间 最大剂量 肾脏排泄 (h) (h) (h) (mg) (%) 格列本脲 2-4 4 20-24 20 50 格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89 格列齐特 6-15 3-6 10-15 320 80 格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70 格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5 格列美脲 4-7 3-5 24 8 6
5、0,磺脲类药物继发性失效的原因及处理,原因：胰岛素抵抗进一步增加 B细胞功能进一步恶化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被识别的LADA 处理：改用另一种第二代磺脲类药物 加用胰岛素增敏剂或/和糖苷酶抑制剂 改用或联合应用胰岛素,非SU促胰岛素分泌剂,瑞格列奈:苯甲酸衍生物 那格列奈:苯甲氨酸衍生物 作用机制:与SU促泌剂基本相同,均与SUR结 合,促进胰岛素分泌,但与SUR结合位点不同 另外,格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的 作用较SU剂类强,控制餐后血糖较SU剂佳, 低血糖发生率少.,双胍类药物作用机制,作用机制： 1、增加外周组织对胰岛素的敏感性 2、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血
6、糖 3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低 餐后血糖 4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化,噻唑烷二酮类药物作用机制,作用机制： 1、降低胰岛素抵抗性，增强胰岛素作用 2、作用于各种胰岛素敏感组织，主要使脂肪组织 葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加 3、改善脂质代谢,a-糖苷酶抑制剂,一、种类：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用机制： 小肠淀粉、糊精和双糖的吸收需要a-糖苷酶 抑制a-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收 降低餐后血糖,胰岛素,直接降低血糖 通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗 不兴奋内源性胰岛素释放,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急
7、性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病(如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增 多症,慢性钙化性胰腺炎等等,2型糖尿病胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗 胰岛素的应用形式有补充、替代及强化治疗,糖尿病的胰岛素治疗,基础胰岛素作用,抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生,替代和强化治疗 两次早晚餐前予混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,正常人
8、的胰岛素分泌,正常人每天分泌胰岛素4050u，基础分泌0.51 u/h，占总量50%；餐后高峰分泌占总量50%。,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),基础餐前强化胰岛素给药吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 （胰岛素替代治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗） 妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日
9、1824单位。 国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% 胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),胰岛素补充治疗,口服抗糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG控制满意后 白天餐后血糖可以明显改善 为改善晚餐后血糖，考虑早餐前 NPH 联合口服抗糖药,胰岛素补充治疗的原则,白天继续口服降糖药睡前注射中效胰岛素。 胰岛
10、素的初始剂量一般为4-6U，也可10U，但增加剂量最多不超过20U。 注射时间在pm 9-11点。 每3天增加1-2U,直至空腹血糖达到满意标准。 如睡前剂量超过20u,或2个月后HbA1c7.0%,则改为二次胰岛素注射。 如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH 监测空腹血糖。,NPH 胰岛素用量估计 空腹平均血糖（MMOL/L) 体重（公斤）除以10 (胖者10-15单位，不肥胖者5-10单位),2型糖尿病病人使用 睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10 pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素
11、抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7 am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 先停用口服药改为INS 替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,恢复口服降糖药物治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到20u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.
12、0001,p0.0001,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 平均HbA1c 降低1%带来的收益 *,危险下降（ % ）, At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病 相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,蜗牛毒液可被开发成速效胰岛素 有望彻底治疗糖尿病,近日，来自美国和澳大利亚的研究人员通过研究发现，从海中生长的锥形蜗牛（鸡心螺）体内提取出的毒液或许能够帮助开发超级速效的胰岛素，这或许就为开发治疗糖
13、尿病的新型疗法提供了一定帮助。研究者表示，他们揭示了锥形蜗牛毒液胰岛素的三维结构，同时他们还阐明了高效的天然蛋白Con-Ins G1（cone snail venom insulin G1）为何比人类胰岛素更加快速的发挥作用。,口服胰岛素让糖尿病治疗不再疼痛,科学家正在开发一种新方法通过微小的囊泡载体进行口服给药，将胰岛素运送到小肠进入血液，而不需要注射。研究人员在美国化学学会第252届全国会议和博览会上介绍了他们的最新工作进展。 “我们正在开发一种叫做Cholestosome的新技术，这是一种基于脂质分子的中性颗粒。“领导该项研究的Mary McCourt博士这样说道。 口服胰岛素的最大障碍
14、是如何使胰岛素通过胃部，类似胰岛素这样的蛋白质不能适应胃的极端酸性环境，会在转移到小肠进入血液之前就发生降解。,胶囊化胰岛细胞 治糖尿病再也不用打针啦！,最近，来自美国MIT波士顿儿童医院以及其他研究单位的研究人员提出了一种新的胰岛细胞移植方法。他们设计了一种新型材料能够在进行胰岛细胞移植之前将细胞包裹起来，研究人员在小鼠模型上进行了实验检测，结果表明这些胶囊化的人类细胞能够治疗糖尿病，并且效果长达六个月，同时不会引起机体产生免疫应答。,干细胞疗法治疗糖尿病日渐成熟 科学家已经实现利用病人组织获得细胞,最近，来自华盛顿大学医学院和哈佛大学的研究人员利用1型糖尿病病人组织形成的诱导多能干细胞分化
15、得到具有胰岛素分泌功能的细胞，为治疗糖尿病找到一个新的潜在方法。1型糖尿病病人自身无法合成胰岛素，因此需要常规注射胰岛素帮助控制血糖。这项最新发现表明糖尿病个体化治疗已见曙光。 相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。,我国采用猪胰岛移植治疗1型糖尿病， 取得重大进展 ！,我国是一个糖尿病大国，胰岛移植作为一种潜在的可治愈糖尿病的治疗方法，一直是糖尿病研究领域的热点。研究证明胰岛移植不仅能纠正代谢异常，重建葡萄糖内稳定，并能防止糖尿病性微血管病变的发生和发展。但是人胰岛供体有限和排异反应两个问题亟待解决。 4月15日，中南大学召开新闻发布会，由中南大学湘雅三医
16、院王维教授和莫朝辉教授领军的团队，用调教细胞“哨兵”技术，成功将“五星级猪”的胰岛移植到3位1型糖尿病患者身上。3例临床异种胰岛移植实验结果，远远超过了同期国际异种胰岛移植研究领域的结果，水平居世界之冠。,口服细菌性疫苗根治1型糖尿病,近日，在波士顿举办的2016年内分泌学会年会上，来自美国贝克曼研究所的研究人员通过研究表示，一种包含活性沙门氏菌的联合疫苗可以安全有效地抑制糖尿病小鼠的症状，其未来或许可以作为治疗人类糖尿病的有效疗法。 研究者Mohamed I. Husseiny Elsayed博士指出，当前1型糖尿病疗法的标准就是治疗患者机体出现的症状，即高血糖和其它不良表现，但这却并没有解决机体深层次的自身免疫问题；此前研究结果表明，以正确方式和剂量为基础的免疫疗法或可作为一种联合疗法来有效治疗糖尿病患者，而这在小鼠模型中也得到了相应的效应证据。,
