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1、现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛,10301030002 陈硕,NSAIDs家族百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题,平均每月开具100万份塞来昔布处方 平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布,1960,1998年,2006年,全球第一个选择性COX-2抑制剂 塞来昔布获FDA批准在美国上市,上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题,世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生,塞来昔布获SFDA批准在中国上市,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶CO
2、X-2,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,1,镇痛 但无抗炎 作用,镇痛 但无抗炎 作用,抗炎 + 镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs家族最新座次,COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床,2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 （NSAIDs）的一系列重要变更信息,环氧化酶-2 (COX-2) 的发现,假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie
3、et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾,1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布辉瑞公司的西乐葆（我们的主角）罗非昔布默沙东公司的万络（故去的基友
4、）帕瑞昔布辉瑞公司的特耐 （忠实的兄弟）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”,1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。,治疗疼痛的不同机制示意图,阿片类药物 （扬汤止沸）,COX-2抑制剂（西乐葆 ） （釜底抽薪）,阻止疼痛的神经传导,消除导致疼痛的炎症因子,但是2000年以后的几年里，严谨的FDA大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。 优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？,心血管安全性：西乐葆vs传统
5、NSAIDs？,1.26 (0.57, 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35),0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs. 安慰剂,vs. NSAID,vs. 萘普生,vs. 双氯芬酸,vs. 布洛芬,0.1,1.0,10.0,利于塞来昔布,利于对照组,0.3,3.0,相对风险 (95%CI),心源性猝死、心梗、卒中: 塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用,塞来昔布 每日剂量 200 mg,随机对照试验的心血管安全性研究结论,与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高 NSAIDs合用 单
6、用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬,国际专家对“患者转用传统NSAIDs”的看法,“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。” Dr. Frank Ruschitzka 瑞士苏黎世大学心血管科主任,FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的,“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的。” - FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明 2004年12月17日,“由于该试验显示萘普生的心血管风
7、险，随后，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药10日以上。”,躺枪FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制,2004年12月20日FDA对萘普生的声明,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬 800mg tid (N=1985),患者比例 ,新发高血压、高血压加重,中枢或外周水肿,西乐葆 400mg bid (N=3987),布洛芬 800mg tid (N=1985),西乐葆 400mg bid (N=3987),2.7%*,4.2%,4.1%*,6.2%,*P75 岁 56% 女性 5% 有心梗高危因素
8、9% 有 冠心病高危因素,塞来昔布 15,271 例平均随访 5.5 个月,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞来昔布,罗非昔布,萘普生,其他,传统NSAIDs,修正比,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞来昔布 200 mg,罗非昔布 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他 NSAIDs,心梗的相对风险 使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,Lvesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), www.annals.org,平均年龄 78 岁 67%
9、女性 50%有高血压高危因素 17%有冠心病高危因素,事实胜于雄辩两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险,与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验 PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法） ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。,“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。” FDA 2004年12月17日声明,1997年美国各种疾病导致死亡统计,白血病,
10、HIV,哮喘,宫颈癌,霍奇金病,死亡人数,5,000,10,000,15,000,20,000,25,000,16,685,20,197,NSAID,16,500,多发性,胃肠损伤,骨髓瘤,10,503,5,338,4,441,1,437,胃肠道不耐受: 发生率高达50 镜下溃疡: 发生率15-25% 溃疡并发症: 每年1-2% 伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24%,传统NSAIDs的胃肠道损伤,传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:9921003.,NSAIDs与胃肠道损伤,传统NSAIDs: 胃肠道损伤可以在1-
11、2周内产生,有一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有19% 的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡1. 另一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有18% 的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡2. 胶囊内窥镜研究: 健康人使用“萘普生+奥美拉唑”仅2周, 即有超过50%的受试者发生至少1处小肠粘膜溃疡样变3.,0,0.5,1,1.5,2,塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71,*患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间,在5个临床试验中 (n=2
12、,742), 服用 塞来昔布患者的 溃疡发生率较 NSAIDs患者 降低71,塞来昔布0.29 (0.21 to 0.41),传统NSAIDs为1,镜下溃疡发生率,风险度 (95% Cl),Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,0,0.5,1,1.5,2,*治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率 患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.,在一个大型临床 试验中 (n=7,968)， 患者服用塞来昔布 的严重上消化道事 件的发生率较传统 NSAIDs降低45,风险度 (95% Cl),传统NSAIDs
13、为对照值1,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,塞来昔布严重上消化道事件的发生率 较传统NSAIDs降低45,塞来昔布,塞来昔布,塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI 小萘再次躺枪,0,1,2,3,塞来昔布 200 mg BID 2W, N=120,萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰剂 N=118,小肠粘膜损伤的平均数目/患者,P 0.001,P 55% 女性 平均年龄 75 16%使用胃粘膜保护剂 12%使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs,流行病学研究 I,塞来昔布的自白,非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量研究显示,我具有卓越的全消化道安全性 41项双盲、对照研究、两项长达3年的研究均未显示我心血管风险增高。传统NSAIDs的长期心血管安全性, 目前FDA认为其缺乏研究 我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统NSAIDs比是相似的, 甚至在有些研究中, 西乐葆还要好于后者。 只有符合循证医学的临床证据, 而不是各种理论假说, 才能支持临床用药选择哦，所以用好我用对我才是关键哈。,
