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1、焦虑障碍 神经生化基础与临床实践,北京大学第六医院 司天梅,神经递质及其受体作用与 焦虑障碍发病机制,焦虑形成是体质因素和环境因素共同作用的结果，焦虑表型恐惧和忧虑分别在大脑有两个环路：恐惧与杏仁核环路相关；忧虑与皮层纹状体丘脑皮层环路相关。神经递质如GABA、5-HT、NE、DA、皮质醇等参与了焦虑的发病机制,焦虑障碍相关的神经生化机制,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge Universi
2、ty Press,2008:721-741.,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:732-741.,BDZS/GABA受体与焦虑,GABA 是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，对减少神经元活动起着重要的调节作用，是焦虑相关的主要神经递质之一，主要包括杏仁核与CSTC环路 BDZs/GABA受体是大分子复合体的一部分，功能改变与焦虑障碍相关，是多种
3、治疗焦虑谱系障碍的药物(如苯二氮卓类BDZ)产生抗焦虑作用的靶点之一 BDZ，也许是最熟知的, 被最广泛使用的抗焦虑药物,通过加强杏仁核和CSTC环路内前皮质GABA的功能来缓解焦虑,GABA受体,GABA-A受体：离子通道型化学门控受体；主要分布在交感神经后膜 是苯二氮卓类、巴比妥类和酒精的作用靶点；参与持续性或短暂性抑制神经传递和GABA突触系统的传导 GABA-B受体：G蛋白偶联受体；广泛存在于CNS突触前末梢，也有分布于突触后膜 与钙离子/钾离子通道偶联，可能参与疼痛、记忆、心境和其它中枢神经系统功能 GABA-C受体：结构与GABA-A受体相似 目前生理作用尚不明确，但并非苯二氮卓类
4、的作用靶点,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,Cambridge University Press,2008:114,129,129. Mhler, H., The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology,2012, 62：42-53 罗学港主编. 神经科学基础. 长沙:中南大
5、学出版社,2003:5-53,焦虑与GABA水平降低相关,Tasan RO et al. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxietyNeuroscience 2011; 183(7): 71-82,一项小鼠模型研究(Tasan, 2011)指出，与正常焦虑相关行为水平小鼠相比，高焦虑相关行为水平小鼠杏仁核部位的GABA-A受体亚型的1 mRNA表达降低(A和B为胶片放射自显影; C和D为伪彩色编码图像),惊恐障碍与GABA水平降低相关,Andrew W. Goddard; Reductions in
6、 occipital cortex GABA levels in panic disorder detected with 1h-magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:556-561,2001年Andrew 研究发现惊恐障碍与枕叶皮质的GABA总体水平降低有关；与对照组比较，PD患者枕叶皮质的GABA总体水平下降22%,BDZ-GABAA受体参与PD的发病机制,1998年的一项PET研究中发现，与对照组相比，PD患者脑内BDZ的结合力下降。以右侧眶额叶皮质和右侧岛叶最为显著，而这些区域是调节焦虑最为重要的脑区
7、。该研究证实了GABA/BDZ受体参与了焦虑的发病机制,Andrea L. Malizia; Decreased brain GABA(A)-benzodiazepine receptor binding in panic disorder: preliminary results from a quantitative PET study. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:715-720,Gregor Hasler; Altered cerebral gamma-aminobutyric acid type A-benzodiazepine receptor bin
8、ding in panic disorder determined by 11Cflumazenil positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(10):1166-1175,右侧海马旁回/海马,左侧海马旁回/海马,右侧前额叶背外侧区,BDZ受体结合力与PDSS评分相关性,受体水平降低区域包括：双侧额上回、右中央前回、双侧额中回、双侧额内侧叶、双侧颞中回、右钩回、右梭状回、左侧颞下回、左侧海马、右侧顶上小叶、左楔叶、双侧枕中回、左侧枕下回、左侧尾状核、双侧丘脑 （SPM和手动ROI法检测）,Geuze E, et al.
9、Reduced GABAA benzodiazepine receptor binding in veterans with post-traumatic stress disorder. Molecular Psychiatry,2008,13:7483,创伤性应激障碍患者脑GABA能受体水平降低,其它焦虑障碍与GABA-BZ受体水平的关系,社交焦虑障碍：丘脑GABA水平偏低(p0.05)，全脑整体而言差异不显著 GAD患者外周血单核细胞中苯二氮卓受体水平偏低 总体而言仍需进一步探索,Pollack MH, et al. High-field MRS study of GABA, gluta
10、mate and glutamine in social anxiety disorder: response to treatment with levetiracetam. Progress in Neuro-Psychopharmacology 43:767-773,苯二氮卓类药物作用机制,苯二氮卓类药物的作用与主要的抑制性神经递质-氨基丁酸系统（GABA）密切相关。苯二氮卓类本身没有直接作用，主要是通过增强内源性GABA的作用 苯二氮卓类药物和GABA均能增加彼此与受体部位结合的倾向。打开氯离子载体，氯离子内流。增加氯离子通道开放的频率和数量，因而降低细胞的兴奋性 此外，苯二氮卓类药物
11、通过增强小脑GABA神经元的作用，使个体表现出共济失调,吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:26-29,病理性焦虑可能由于杏仁核环路的过度激活引起,GABA能药物如BDZ可能通过加强杏仁核突触后GABA-A受体的短暂性抑制作用缓解焦虑,GABA 作用,GABA 神经元,GABA 神经元,BDZ抑制杏仁核过度激活缓解焦虑,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications.New York,
12、Cambridge University Press,2008:743.,强迫症不推荐使用BDZs,BDZS是焦虑障碍药物治疗的选择之一,BDZs可作为焦虑障碍患者较早期的辅助用药，尤其是非对于急性焦虑或激惹的患者而言，可用来进行急性干预，由于依赖性、镇静作用和认知损害，BDZs仅限于短期应用，但如果在严密的监控下，其使用是安全、有效的1。一项研究2对多种焦虑障碍亚型的药物治疗选择进行了简要汇总(如表所示),吴文源主编. 中国精神障碍防治指南丛书 焦虑障碍防治指南. 北京，人民卫生出版社，2010:26-29 Norman TR et al. Benzodiazepines in anxiet
13、y disorders: managing therapeutics and dependence.MJA Practice Essentials:33-38,5-HT通路和神经投射,5-HT,5-HT,5-HT 转运体,5-HT 神经元,5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D,5-HT2C,5-HT2A,5-HT3,5-HT1A,5-HT1B/D,-ve,-ve,前脑,中缝核,5-HT能突触传导模拟图,Stephen M.Stahl. Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applic
14、ations.New York,Cambridge University Press,2008:344-350.,胞体5-HT1A 自体受体负反馈 调节神经元放电 和5-HT合成,负反馈调节 突触前膜 5-HT释放,突触后膜, 与5-HT1A受体结合,信号传 导到下一个神经元调节情感 和认知,5-HT1A受体的分布与作用位点,动物学研究： 5-HT1A受体基因敲除小鼠发生焦虑(Elena Akimova, et al. Biol Psychiatry 2009; 66: 627-635) 5-HT1A受体结合率降低，应激相关的神经精神障碍易损性增加(Spinelli S et al. Effe
15、cts of early-life stress on serotonin(1A) receptors in juvenile Rhesus monkeys measured by positron emission tomography. Biol Psychiatry 2010; 67(12): 1146-53) 人体学研究： 健康志愿者脑内5-HT1A 受体水平与其焦虑水平负相关(Tauscher et al. Am J Psychiat. 2001,158(8):1326-1328) 眶额叶5-HT1A受体亲和力与攻击性负相关 (Parsey RV, Oquendo MA, Simps
16、on NR, et al. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain serotonin 5-HT1A receptor binding potential measured by PET using C-11WAY-100635. Brain Res. 2002, 954(2):173-82.) PD患者脑内5-HT1A受体结合率降低(Neumeister A et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci 2004; 24(3): 589-91) 惊恐障碍患者在有效治疗前，其5-HT1A受体结合力下降(Nash, Grasby, Nutt Br J Psychiatry 2008;193(3):229-34) SAD患者5-HT1A受体结合力下降(Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Biol Psychiatry 2007; 61: 1081-1089),
