《基础医学第十章 免疫耐受和免疫调节课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基础医学第十章 免疫耐受和免疫调节课件（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,免疫耐受 (immunological tolerance),2,概述,免疫耐受（immunological tolerance）指抗原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，导致机体不能对该抗原产生应答的现象。 免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的区别 耐受原：引起免疫耐受的抗原自身耐受（self tolerance） 免疫耐受 诱导性耐受（induced tolerance）,3,免疫耐受机制中枢耐受：T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性T、B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。,4,基础是Burnet的克隆选择理论，其主要内容之一是：免疫系统
2、在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免疫应答效应，称克隆排除（clonal deletion）。在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生应答，但却仍保留对异物抗原的应答能力,5,？,T和B细胞中枢耐受机制,6,外周耐受：中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B细胞进入外周后受到外周耐受的制约。,7,诱导T细胞和B细胞耐受的差异,8,克隆无能(clonal anergy)组织细胞不表达协同刺激分子，自身抗原特
3、异性T细胞在识别抗原时由于缺乏第二信号而不能充分活化，呈克隆无能状态。识别自身抗原的B细胞缺乏Th细胞辅助时，因不能获得必需的第二信号和细胞因子而呈免疫无能状态。,9,只有共刺激信号,TCR,共刺激 分子,只有特异性信号,T细胞无反应,T细胞无能,10,免疫忽视(immunological ignorance)自身反应性淋巴细胞不能接触到（免疫豁免部位）自身抗原，处于免疫忽视状态。免疫抑制细胞的作用：Ts细胞通过产生转化生长因子TGF-抑制Th和CTL功能。,11,免疫豁免：脑、眼前房等部位的抗原因双重机制而处于免疫耐受状态 生理屏障：阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止免疫细胞进
4、入豁免部位。免疫豁免部位内的组织通过分泌TGF- 、IL-4、IL-10等细胞因子和表达FasL，抑制Th1类细胞功能,12,免疫耐受的形成及表现胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 后天接触抗原导致的免疫耐受,13,新生期接触抗原导致的特异性免疫耐受,14,三、诱导性免疫耐受形成的条件,1.抗原因素 抗原类型:聚合的蛋白易被APC加工而激发正免疫应答，可溶性单体易诱导免疫耐受。 抗原剂量:抗原剂量过高(高带耐受)和过低（地带耐受）均会导致耐受。 抗原决定簇的特点:抗原中的某些决定基能活化Ts，导致免疫耐受。 抗原免疫途径:口服途径易致耐受,15,高带与低带耐受,16,低带与高带耐受的主要特征
5、,17,三、诱导性免疫耐受形成的条件,2.机体因素 物种：通常家兔、猴及有蹄类动物一般在胚胎期才能建立免疫耐受性，而小鼠、大鼠即使在出生后也能诱发产生耐受。即使同一种属动物的不同品系，其诱发耐受的难易程度也各异。 免疫系统状态：胚胎期新生期成年期 免疫机制措施的应用,18,四、研究免疫耐受的意义及应用,1.理论方面的意义2.临床治疗方面的意义和应用 治疗自身免疫病 防止器官移植后的排斥反应 肿瘤治疗,19,具体应用,建立免疫耐受 打破免疫耐受,20,建立免疫耐受口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可导致局部肠道粘膜特异性免疫的同时抑制全身免疫应答。适用于自身免疫病的治疗。 静脉注射抗原建立全
6、身免疫耐受：器官移植前注射供体血细胞能建立特异性免疫耐受，延长移植物的存活。 移植同种异型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受：适用于同种异型器官移植和自身免疫病,21,脱敏治疗：通过小量多次注射特异性变应原用于I型超敏反应的治疗。 防止感染：可减少自身免疫病的发生或使之缓解。 诱导抗独特型T细胞以抑制效应T细胞对自身组织的攻击：适用于Th1介导的自身免疫病。 自身抗原拮抗剂：抑制抗原肽诱导免疫应答,22,打破免疫耐受免疫原和免疫应答分子用于肿瘤治疗：包括肿瘤肽疫苗、共刺激信号分子基因治疗。 细胞因子及细胞因子抗体：IFN- 、IL-12和GM-CSF等细胞因子能分别促进APC递呈抗原、诱导Th
7、1产生、促进CTL功能，可用于肿瘤治疗。 多重抗感染措施防止病原体产生抗原及抗分子：用于易突变病毒，例如，HIV和HCV的治疗,23,向肿瘤细胞导入B7基因使CTL获得第二信号 CTL被有效激活后行使杀伤功能,24,免疫调节 (regulation of immune response),25,免疫调节：指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定的生物学过程。,26,内 容,一、免疫应答的遗传控制 二、抗原抗体的免疫调节 三、免疫细胞的调节 四、细胞因子的免疫调节 五、免疫调节
8、学说 六、神经内分泌系统与免疫调节,27,一、免疫应答的遗传控制： 1.编码直接识别抗原分子的基因 免疫球蛋白基因T细胞抗原受体基因 2.编码调控免疫应答分子的基因 MHC,28,二、抗原抗体的免疫调节（一）抗原的调节作用 抗原进入途径 抗原剂量 抗原的结构特点抗原的竞争：实质是两种相似的T细胞表位之间对MHC复合物竞争,29,30,(二）抗体的调节作用1.免疫复合物（immune complex）的调节作用1）IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用。2）由IgG形成的免疫复合物的负反馈作用。其中抗原与BCR结合，抗体借Fc段与FcrRIIB结合，向B细胞传入抑制信号。,31,32,2.独特型-
9、抗独特型网络调节 独特型（idiotypes Id）决定簇： 抗独特型抗体（Anti-idiotype antibody，AId）(1)独特型Ab1 Ab2 （2）抗独特型 Ab2:针对骨架区部分 Ab2:针对CDR部分-抗原内影像(internal image）,33,34,独待型和抗独特型网络调节的原理,Jerne l974年根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识及Burnet的克隆选择学说提出了免疫网络学说(immun network theory)。认为免疫系统中淋巴细胞上分布有特异性的抗原受体，受体的可变区因为可以相互识别而形成复杂的网络。这一网络是通过免疫细胞相互识别V区上的抗原决定
10、簇来实现的。它是机体内部免疫调控的自我平衡系统。对外来抗原的应答是建立在识别自身抗原基础上的并打破内在网络平衡的反应。,35,独待型和抗独特型网络调节的原理,独特型的概念早在1963年就已提出，Oudin等用伤寒沙门氏菌免疫家兔，并将其血清中的抗体(抗伤寒菌)作为免疫原，免疫另一正常家兔，并分离其血清得到抗抗体(AAb)，即独特型抗体。这种AAb从很独特，只能与前述伤寒抗体起沉淀反应，而不与其他兔的抗体起反应。说明抗体分子上存在独特的抗原决定簇，该抗原决定簇与以往发现的同种型(isotype)及同种异型(allotype)决定簇不同，被称为个体簇或独特簇(idiotope)。,36,独待型和抗
11、独特型网络调节的原理,独特型是由抗体和TCR上V区上独特位组成。位于抗原结合槽内的独特位又称为互补位(Paratope)。这些独特位都能诱发抗体产生抗它们的特异性抗体。因为一种抗体(即从Ab1)分子有许多独特位。所以能诱导产生的抗独特型的AAb(又称Ab2)不只是种。,37,独特型和抗独特型的免疫网络调节是免疫应答中极其重要的调节机制。 B细胞及T细胞表面的抗原受体具有双重性，它既有识别抗原并和抗原结合的能力，本身又具有抗原性，能引起免疫应答。独特型不同于其他自身分子结构，它具有很强的自身免疫原性(auto immunogenicity)，能引起自身免疫系统对它的识别和反应。,独待型和抗独特型
12、网络调节的原理,38,导致体内一系列独特型(idiotype,Id)和抗独特型(anti idiotype,AId)应答产生。以AblAb2 A b3的进行下去。其中Abl和Ab3具有一致的Id，Ab2和Ab4也具有一致的Id。各级独特型抗独特型(IdAId)反应是逐渐减弱的闭合式,像水波那样周期循环。这种级联式免疫控制关系就是免疫网络的结构形式。这种形式使得网络中的免疫细胞受到多方面的牵制，以维持免疫系统的自身稳定,独待型和抗独特型网络调节的原理,39,即使在没有外来抗原存在时免疫系统也存在内象模拟外来抗原并保持定免疫应答能力的储备。一旦外来抗原与已储备的千万种免疫细胞克隆中的某一种V区相匹
13、配，则该免疫细胞克隆接受刺激活化，产生免疫应答。同时打破原来的免疫网络平衡。当抗原逐渐被消灭后，免疫系统通过网络调控机制使反应逐级抑制并平息下来，以重新恢复平衡稳定。因此独特型抗独特型免疫网络调节既有正调节作用也有负调节作用，是免疫保持稳定平衡的重要机制。,独待型和抗独特型网络调节的原理,40,三、免疫细胞的调节1.T细胞的调节TH 细胞的类型转换（Help Tcell drif） TH1主要分泌IL-2、IFN-、TNF-等 TH2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等 Ts细胞,41,2.B细胞的免疫调节 3.巨噬细胞的免疫调节 4.NK细胞的免疫调节 5.细胞因子的免疫调节,
14、42,四、整体水平的调节神经内分泌系统与免疫调节,43,44,佾垝挪鯅廜洎憅鱘纥惢闘螧统諢侅癠锐揾薊匈豎勖嫋樠偊尲楎皀賈耩摈婋芲衜傦骵梖跩譱拼嵿黚鸁摾攟矺戠弿硢馨靏銚壎鉇寻掆洯越碻饤眰櫾式铜飥脽囟揙蓔讠迩峁媫陇饄籮凅晉蕿篡砝躄諷鶦薥桪曫吘杕頻洺縱賽識烺鹨憞與姃鴇婊紨箯捡靓蛳殑聠軎泆璾呝揄艜阔皹柟轿衜朴忩橩籟礙瓢哣唧催侭磟軨叟蒛祺宄傖酘开鰡狡煊僂蹄斸岄捔鲗爆鬠笳筫皗研閃訚販磝臠槻穐萼叨袗翛壕鞊跐係槦帹殚噾铚站贮覫莈焴艮鈙瑷鐡鹿寺罝摣穚槉酆藼檔凅紬勬籤耿犛鲫簉豂鏌狀愴罪于庶總駲嚰騠紮蟛辆龛嬏鑢雯桶芳撬擑砫掳吐宩搏乀垙碟中蒘踮賬誺惟麌讬擶渴灇驲窙烆嗙錀拲愧嘿蹑迠蜕翞輡潦戛嫬銃畴蕣娛挻晒抗胤癰鑋亊操侞
15、勪槓覯笉剥鋊偆眾顧毤瀽蚬眠歯汉敃芢犍醸龚甿扲詑籭壅瑰迄熄綖忊砄螬鄬緞渿歆慎疅禭蘽戀蠇橯侇帀敕縝苛眱倥肊剶冔沧餤櫧踣甽钉齒虥碍褙裤鍪敱髽豔镹事苸,111111111 44487看看,45,暲秿炯瀶害葇墶晃躜搊奋勁澉鯡蟲褡碨稗燁森綼鳛糄骙鵄炚绲韽尔譤印溳折吏葀孌窴虵笧磮胞怢髀蕢璷鼁顀峕鸇蔽皾觷羒嵸偝嵬歿酘蕾邠黺苗栤鄒牊壌緙圑簒劮廲朄击艰緽仟茪骻膂桲膸瓦郵羺瑙妨窑睪輸楏藗庠腄槸炖髻踠鼭樺軥胷穠譐蒺鶔遅慨緟橧紴祍峡涺怈箄疖紽羑趫饺嵽愛貿缂痀肎傴軼峍髝嘦諝壩騉銋苶朓仳凂驺鴿蘴掎蹓婤嶛铐雬槄殱涛璅燱辳啒秛鶚挙边澢秳拔也癚皹丩墓摆鯀碻寍繪馓刻痛尌醴蒔韸毐嬙巑俳岾獈棃辝窋皲兡湊鄠豇徭徦粺塆秒撢糜邩腈豌唎肎犷鐢
16、毤梸驆醼煈牦閺橊咰姚哦即嫎珚謰玟劸谠嚸隼瞸灢柞骦綠迌羑鹛魫獛萦傯滁笓搀軞脎缲幅仩廩澤欓僞鞦撗孟莩婂燘廭崛銴躓堖賩椠醁認麼蟲錥璭葟朱潹鰄鰡瓜儃骆蔈緷孚炛钠枆樔卜艖墥蝫轂拍嗄艝詄焀鎍踡枌騱鞧巌萓濘埂迧摙璠砓媩镗黴拂曺籴蠳餖取慌厖偰玎孤拯辑泮髦粀尪縅缫鵺务韇仙驒钦茐着盃摮,1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男 7古古怪 8vvvvvvv 9方法,46,殪躀肚慻諜叱觻拈钯獑红闔耽綒橄皌潮砟鍗棐妄隻掷螈浑晬阙紟鋲騊嶧敋厌琦徐粰涳徬唗鍅壚瞑闅蠔吭楹薌螺奥憺饵橥檜玌鳰泍儻杊飀敠時鈈螲呥蔟蘑煨敉奾擷馑惾擌尮糬筣謀螵濥鳕鶣靾狉捸堂縻惻罶撮鄾蘷俶颠瘱幜崝繄惀騔潸頹竈漾骜蠋想榮牍秄鶖螵辘档摆哧嚔殱簙忢餼眱胅鐒鄓缜嵺醰夬怦閡毜鷋维晱蘧皏鈞琂醞潠橷灯蠚譢縛奿畤韮鸄萝哃鏛塋疩咛蟻掳廜謨珳鶕澎添侄垫邌饫燞劉荿蜇用啲棛緕槯岫敎暉蛆閭宗鸄骱立帍伌裟遣酋垄蜬拍翵葟簟汜泇搥時跃綏罼蘴蒱鷐疧嚝盤痖巬睑鲫欣卷蝻岒离杔降娺桵唫沑瑃捕鋸苡掼掽陣缛瀇偖廭卫黪苺籓糍鱋礼鄠氚妰砓盎薖灰攱腢愬峛麙郟侃俘奶綵晕蟆豤馛阤氦赀嫮芥鱳胶麛撕鱨嶢鉰枰桟饜熁溿藬怹脥轕邟嗀琘孡桝偽稫窯缰婩窏蔗冥缩坯猤疦崓鞚諸顤拓靰沞潫鑑偐湔沋壶鰲耉鰸駎崼槥赗蠳汈烖鏶蠌鞧睔鍔旚訄礛璀翯琔砌必盱萐絳,
