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1、慢性乙型肝炎的诊断与治疗郧西县人民医院感染科宋方敏,乙型肝炎 HBV,DNA病毒，主要经血液传播，在我国 以母婴传播和医源性传播为主。胎儿和婴 幼儿时期的感染极易转为慢性并持续终生。 疾病进展后期常发展为肝硬化和肝癌。乙 型肝炎是目前我国慢性肝病的主要病因， 也是导致肝硬化和肝癌的主要病因。,慢性乙型肝炎的诊断进展,慢性乙型肝炎的病毒学诊断,两对半,HBsAg：乙肝病毒现症感染标志； 抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体； HBeAg：乙肝病毒复制指标； 抗-HBe：乙肝病毒复制低下； 抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染；,HBV DNA：是乙肝病毒存在和复制的直接证据,HBsAgHBeA
2、g抗-HBc,俗称“ 大三阳”，提示病毒复制活 跃，病毒数量多，传染性强。 这种组 合90以上呈HBV DNA强阳性。,HBsAg抗-HBe抗-HBc,俗称“ 小三阳”。 多数情况下提示病 毒复制低下，病毒数量少，传染性低。但 认为“ 小三阳”没有传染性是错误的。在出现了病毒前 C 区基因变异的情况 下，“ 小三阳”时仍然可能有较高的病毒复 制，应予注意。如“ 小三阳”伴有HBV DNA 强阳性，一般认为是发生了前C区突变。,单纯抗-HBc阳性,单纯抗-HBc阳性不诊断现症乙肝病 毒感染， 一般首先考虑隐性乙肝病毒感 染痊愈者。如持续抗-HBc高滴度伴肝功 能损害，可化验HBV DNA(PCR
3、)以排除 是否存在现症乙肝病毒感染。必要时行 肝活检检测肝组织内的病毒。,单纯抗-HBs阳性,仅见于乙肝疫苗注射后，提示疫苗 免疫成功，已产生对乙肝的保护力。 当抗-HBs滴度超过10mIU时有较好 的保护力。,抗-HBs抗-HBc,乙肝病毒感染的恢复期和痊愈期， 提示对乙肝病毒产生了永久的免疫力。,HBV DNA的复制,乙型肝炎病毒属逆转录病毒，同HIV 一样，在其复制过程中有逆转录步骤。即 先将有缺口的DNA正链修补完整，再以该 链为模板，在其自身的DNA聚合酶的作用 下合成RNA链，最后以RNA为模板，在逆 转录酶的作用下合成病毒的DNA。,乙型肝炎病毒指标检测的临床意义,HBV DNA
4、 的临床意义很重要，它的 存在和量的多少直接反映了病毒复制水平 的高低和病毒数量的多少，它是乙肝治疗 过程中必须观察的重要指标之一。现在多 以定量方法检测HBV DNA水平。,复制,药物,机体免疫系统,变异,病毒,在机体免疫系统和药物的双重压力 之下，病毒发生了各种各样的基因变异。,乙肝病毒的变异,病毒基因前C区突变：HBeAg不能产生,C 区,前C区,信号肽,HBcAg,HBeAg,乙肝病毒前C区突变,C 区,前C区,信号肽,HBeAg,1896 G-A, 形成终止密码子,HBcAg,HBeAg不能产生，血清中出现抗-HBe。 HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。,乙肝病毒前C区突变,前
5、C区突变的诊断与临床意义,1. 临床诊断：（1）HBeAg阴性，抗-HBe阳性；（2）HBV DNA强阳性（定量高滴度）； 2. 病毒基因的序列分析；我国乙肝患者中前C区突变的比例不高，大约2030%。发生前C区突变后，常出现病情的加重，并加大治疗的难度，使疗程延长。,S基因的变异,S基因的变异常常导致HBsAg不能被常规方 法测出。这时血清学检查HBsAg阴性，抗-HBs阳 性。抗-HBc阳性。 HBV DNA检测可能为阳性或 阴性。高灵敏度的 PCR方法检测DNA多为阳性。 肝活检进行免疫组化检测肝细胞内的HBcAg和 HBsAg，常有助于诊断。,病毒性肝炎的发病机制,乙型肝炎,乙肝病毒的
6、存在和复制并不直接造 成肝细胞的破坏。当乙肝病毒入侵肝脏 后，进入肝细胞进行复制，同时病毒的 某些抗原成分在肝细胞膜的表面表达， 表达的抗原成分激活宿主的免疫系统， 包括细胞免疫和体液免疫。,病毒性肝炎的发病机制,免疫系统识别表达的抗原成分，并 对之进行攻击。由于受感染的肝细胞膜 表面有病毒的抗原表达，所以也受到免 疫系统的攻击，导致肝细胞的变性坏死。,乙型肝炎,乙型肝炎,病毒性肝炎的发病机制,肝细胞的损伤程度与病毒滴度的高 低无平行关系，而与免疫系统的功能密 切相关。免疫功能 ( 指对乙肝的特异性 免疫功能 ) 低下时表现为免疫耐受，肝 脏可以完全没有损伤。当免疫系统被激 活后，则肝细胞的损
7、伤程度与病毒滴度 有一定关系。,病毒性肝炎的发病机制,乙型肝炎,在慢性乙型肝炎时，患者的免疫系 统在攻击病毒时，造成了受感染的肝细 胞同时被破坏，转氨酶从肝细胞内释放 导致血清中转氨酶活性升高。所以ALT 的升高既是肝脏损伤的标志，也是免疫 系统功能激活，正在攻击病毒的标志。,乙型肝炎,病毒性肝炎的发病机制,所以免疫系统攻击病毒具有两面性， 既攻击了病毒导致病毒滴度不同程度的 下降，同时又导致了肝细胞的变性和坏 死并伴有肝纤维化的发生。,慢型乙型肝炎的治疗进展,慢性乙型肝炎的治疗目标,1. 抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应，促进肝细胞的修复； 2. 减轻肝脏的纤维化，减少肝硬化的发生； 3.
8、预防肝癌的发生。,慢性乙型肝炎的治疗原则,1. 乙肝病毒无症状携带者暂不治疗； 2. 乙型肝炎的静止期 (肝功能正常)时暂不治疗； 3. 凡肝功能不正常者 (转氨酶升高)或其他检查发现肝损害较重，肝病进展较快者必须治疗；,治疗的主要观察指标有三： 1. 肝功能复常； 2. 病毒复制指标的阴转； 3. 肝脏组织学改善。,慢性乙型肝炎的治疗原则,治疗慢性乙型肝炎的药物,保肝药：大部分是中草药，也有些西药。对于改善肝病症状，降低转氨酶，减轻黄疸有一定作用； 抗病毒药：主要是西药，种类很少，有较强的抗病毒效果，但不能根除病毒，停药后容易反跳。,免疫调节药：如胸腺肽等。作为辅助用药，可增强抗病毒药物的疗
9、效。 抗肝纤维化药物：种类很少，疗效不确切，是将来研究的方向。,治疗慢性乙型肝炎的药物,慢性乙肝的抗病毒治疗,一. 干扰素； 二. 核苷类似物；干扰素和抗病毒核苷类似物是目前公认的抗 病毒疗效最强的药物。其它药物如苦参素、胸腺 肽、中草药等也有一定的抗病毒作用，但有效率 低，重复性差。,a-干扰素 Interferon-a,定义：干扰素是在干扰素诱生因子作用下由细胞所产生的一类细胞因子。它是一组蛋白质，具有很强的生物学活性。 干扰素于1957年被发现，是机体产生的 最主要的抗病毒物质。,干扰素基础知识,干扰素的分类： 根据干扰素的来源和结构，可分为4种： 即a, b, g, w。 a, b和w
10、干扰素由单一肽链组成，也称为型干扰素。 g干扰素为双肽链结构，称 为 II 型干扰素。,a干扰素：几乎所有的细胞都可以产生a-干扰素，但以白细胞为主。a-干扰素有二十几个亚型，如a-1b, a-2a,a-2b等等。是抗病毒活性最强的干扰素。目前我国临床使用的主要是 这种干扰素。,干扰素基础知识,干扰素的主要生物学作用,抗病毒； 免疫调节； 抗增殖；,干扰素的主要生物学作用,抗病毒作用：干扰素具有直接和间接抗病毒作 用。其直接抗病毒机制是干扰素细胞表面的受 体结合后，诱导细胞产生多种具有抗病毒活性 的效应蛋白，最典型的效应蛋白就是2-5寡腺 苷酸合成酶(2-5AS)。 该酶可诱导产生一种R NA
11、酶，后者可直接裂解病毒的RNA。,干扰素的主要生物学作用,间接抗病毒活性表现为通过增强免疫系统的 功能，间接抑制和杀伤病毒。间接抗病毒活 性发挥作用较慢。,干扰素的主要生物学作用,免疫调节：主要表现为增强作用，如增强K细 胞、NK 细胞的杀伤活性，促进淋巴细胞释放 淋巴因子等。但有时也可表现为双向调节，例 如g干扰素就可以用来治疗自身免疫性疾病。,干扰素的主要生物学作用,抗增殖：干扰素具有很强的抗肿瘤活性，但 对于一些正常生理状况下增生旺盛的细胞如 骨髓细胞等也有抑制作用。长期应用干扰素 后可出现类似化疗的副作用，如白细胞和血 小板的下降，脱发等。但一般较轻，且多为 暂时性。,干扰素的应用,慢
12、性乙型肝炎治疗目的：1. 抑制病毒复制，减轻肝脏的炎症反应；2. 减轻肝脏的纤维化，减少肝硬化的发生；3. 预防肝癌；治疗对象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病进展快；一般保肝治疗效果不好，病毒复制活跃；有肝硬化、肝癌家族史者；,37%,17%,33%,12%,干扰素治疗效果评价,HBV DNA阴转率,HBeAg阴转率,干扰素治疗效果评价,18%,7.8%,HBeAg血清转换率 HBsAg阴转率(白种人),干扰素治疗效果评价,干扰素对HBeAg阴性慢性乙肝病人的疗效： 治疗结束时的HBV DNA阴转率为3890% 随访12个月时的HBV DNA阴转率为1047% 远期持续疗效约为1525% 有持续
13、疗效的病人中，HBsAg阴转率可达1530%(白种人)，黄种人极少见到有HBsAg阴转者。,干扰素治疗效果评价,干扰素治疗慢性乙肝的最大优点在于其良好的 远期效果。大量的文献表明，干扰素治疗后可以明 显改善患者的预后，减少肝硬化和肝癌的发病率； 台湾的一项研究表明，经干扰素治疗后，肝癌的发 生率在治疗组和对照组分别为1.5%和12%，两组有 显著性差异。对干扰素治疗有应答的病人远期存活 率和 HBsAg清除率更高，发展为失代偿肝病者较少。,干扰素用法,a-干扰素，3MIU6MIU(最大剂量可达10MIU)/次 隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，24周 后改为隔日一次或每周三次。 疗程：61
14、2个月。延长疗程可以增加疗效。 干扰素的副作用多数可以逐渐耐受，包括发热，白 细胞和血小板降低等。停药后多数副作用迅速消失。 长期遗留的和严重的副作用极少见。,干扰素的副作用,发热；最常见，在一定范围内与剂量相关。 流感样症状：乏力、纳差、全身肌肉关节痛； 骨髓抑制：白细胞、血小板降低； 脱发； 精神抑郁几乎所有的副作用都是暂时的，停药后迅 速恢复。加用一些中草药可减轻干扰素的不良 反应。也可服用各种解热镇痛药来缓解症状。,聚乙二醇干扰素(PEG-IFN),聚乙二醇干扰素(pegylated interferon)俗称长效干 扰素。它是在普通干扰素分子外面加上一条聚乙二醇 链而制备的新型干扰素
15、。其主要特点是在体内的代谢 速率明显减缓，可在一周内维持相对稳定的血浓度， 这样就避免了普通干扰素快速代谢所造成的血浓度“峰 -谷”变化，从而对病毒形成持续性抑制，有助于病毒 的清除。,聚乙二醇干扰素,目前正在进行临床研究的聚乙二醇干扰素有两种： 1. Pegasys：由罗氏公司(ROCHE)生产。其聚乙二醇分子为分枝状，分子量为40KD; 干扰素为已经上市的罗扰素，亚型为a-2a。这种干扰素的血药浓度可维持168小时之久。 2. PegIntron：由美国先灵公司生产。其聚乙二醇为直链，分子量为12KD; 其干扰素的亚型为a-2b。其半衰期短于Pegasys。,聚乙二醇干扰素的临床应用,1.
16、 聚乙二醇干扰素的II期临床试验：已经结束，证明其安全性良好。最佳剂量为每次 180ug。 2. III期临床试验正在进行，包括HBeAg阳性和阴性的两种慢性乙肝病人，并以拉米夫定作为对照药物。预期会有较理想的结果。,拉米夫定治疗慢性乙型肝炎,拉米夫定,其化学名称为23-双脱氧-3硫代胞 嘧啶，活性形式为其三磷酸形式，在DNA 合成时可掺入DNA链引起链终止，从而抑 制DNA的合成。拉米夫定对HBV DNA聚合酶 有较强的抑制作用，用药后HBV DNA可迅 速下降或转阴。拉米夫定对免疫系统几无 影响。,拉米夫定,2,3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体 HBV复制的强大抑制剂 无细胞毒性 在细胞内的 t1/2 为1719 小时 ，每日一次服用 种族、HIV合并感染及绝大多数其他药物对其药代动力学无影响 在肾功能不全以及儿童患者中需作剂量调整,
