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1、2018/9/26,1,慢性粒细胞白血病治疗进展 CML治疗专家共识2010版肖若芝 中山大学附属第三医院血液科,2018/9/26,2,前言,慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15，全球年发病率为16210万人。我国1986至1988年在全国22个省、市、自治区46个调查点进行全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为03610万人。,2018/9/26,3,前言,中国 CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄4550岁，而西方国家CML的中位发病年龄65岁。,2018/9/26,4,前言,CML治疗的主要目
2、标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但伊马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。,2018/9/26,5,前言,在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下一步治疗。,2018/9/26,6,前言,现参照2010年慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南第2版和2009年欧洲白血病网(ELN)专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过30位血液学专家研究讨论后制订了慢性髓性白血病治疗专家共识(2010版)。,201
3、8/9/26,7,首选一线治疗,病史/体检 血常规 生化检查 考虑HLA检测 骨髓穿刺+ 活检 形态学原始细胞%嗜碱细胞% 细胞遗传学FISHPCR,Ph-且 BCR/ABL -,Ph+或 BCR/ABL+,评价其他疾病 非CML,伊马替尼400mg每日一次,成 人 慢 性 髓 性 白 血 病 慢 性 期,CML治疗推荐策略-1,初诊CML-CP治疗,2018/9/26,8,3个月监测和治疗,CML治疗推荐策略2,2018/9/26,9,6个月监测和治疗,CML治疗推荐策略3,微小细胞遗传学缓解,无细胞遗传 学缓解/细胞 遗传学复发,继续原剂量伊马替尼治疗 或如能耐受增加伊马替尼剂量至600m
4、g最高为800mg,尼洛替尼 评估是否进行HSCT 临床试验,继续原剂量伊马替尼治疗,完全/部分细胞遗传学缓解,6 个 月 评 估,骨髓细胞遗传学监测,评估依从性和药物间相互作用 考虑突变分析,2018/9/26,10,12个月监测和治疗,CML治疗推荐策略4,2018/9/26,11,18 个月监测和治疗,CML治疗推荐策略5,2018/9/26,12,HSCT的后续治疗,CML治疗推荐策略6,细胞 遗传学 缓解,未缓解或复发,撤除免疫抑制剂（监测）,阳性,异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植,阴性,伊马替尼或尼洛替尼 DLI IFN 停用免疫抑制剂 临床试验,伊马替尼或尼洛替尼 DLI
5、IFN 临床试验,PCR监测（外周血） 前2年每3月1次 此后3年每6月1次,2018/9/26,13,CML治疗推荐策略 7,Sokal高危而移植风险较低年青患者CML-CP患者：可选择一线allo-HSCT治疗（在移植前建议给予伊马替尼治疗，且在移植前伊马替尼停药至少2周 ) 加速期或急变期：伊马替尼600800mg/d初始治疗，如果回复到慢性期，可继续应用伊马替尼治疗，如果有合适的造血干细胞供者来源，及早进行allo-HSCT。有T315I突变或二代TKI不敏感者及早进行allo-HSCT 既往干扰素治疗患者评估见后表,2018/9/26,14,Sokal评分,意大利Sokal等1984
6、年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。 相对危险=exp0.0116(年龄-43.4)+0.0345(脾大小-7.15)+0.118(血小板数/700)-0.0563+0.087(原始细胞百分数-2.10) 低危组(1.2)。,2018/9/26,15,伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗,CML治疗推荐策略8,骨髓细胞学 流式细胞检测 细胞化学过氧化物酶 TdT 细胞遗传学,ALL诱导化疗,髓系,伊 马 替 尼 治 疗 中 疾 病 进 展,加速期,尼洛替尼 或HSCT(如果可行),急变期,淋系,临床试验,临床试验,HSCT(如可行),HSCT(如可行),临床试验,AML诱导化疗后参考 N
7、CCN AML治疗指南,2018/9/26,16,干扰素治疗患者的后续监测和治疗,CML治疗推荐策略9,6 个 月 评 估,血液学监测,未达到血液学 缓解/复发/不能耐受,伊马替尼 评估HSCT,血液学缓解,继续原方案治疗,2018/9/26,17,12 个 月 评 估,骨髓细胞遗传学监测,未达到部分 细胞遗传学缓解 /遗传学复发,伊马替尼 继续原方案，每6个月进行疾病评价，直到完全细胞遗传学缓解,伊马替尼 评估HSCT,继续原方案， 3年后考虑停药,完全细胞遗传学缓解,部分细胞遗传学缓解,CML治疗推荐策略10,干扰素治疗患者的后续监测和治疗,2018/9/26,18,CML-CP治疗反应的
8、定义,*根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率,2018/9/26,19,血液学不良反应处理 1,慢性期： （1）3/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数ANC1.0109/L）：暂停用药，直至ANC1.5109/L。i.如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗；ii.如停药后ANC 1.0109持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子联合伊马替尼治疗,2018/9/26,20,血液学不良反应处理 1,（2）3/4级血小板减少（血小板计数50109/L）：暂停用药，直至血小板计数75109/L。血小板计数301
9、09/L应输血小板i.如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；ii.如停药后血小板计数50109/L持续超过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治疗。,2018/9/26,21,血液学不良反应处理 1,（3）3/4级贫血：尽管促红细胞生成素（EPO）治疗有效，但近来CMS（联邦 医疗保险及医疗补助中心）和FDA指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。,2018/9/26,22,2. 加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制,血液学不良反应处理 2,2018/9/26,23,血液学不良反应处
10、理 2,（1）如果全血细胞减少与疾病本身无关：i.且全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d；ii.如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC 1.0109/L，且血小板计数 20109/L，然后重新以300 mg/d开始伊马替尼治疗。加用细胞生长因子,2018/9/26,24,血液学不良反应处理 2,2）如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。,2018/9/26,25,血液学不良反应处理 其他,建议第一个月内尽量不要停伊马替尼，至少300mg/d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗）,2018/9/26
11、,26,非血液学不良反应处理 1,3/4级非血液学不良反应处理： （1）3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4 级不良反应处理 （2）4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25%-33%（不少于300mg/d）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验,2018/9/26,27,血液学不良反应处理 2,（3）具体措施：i 2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗.评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验. ii. 腹泻：对症支持治疗
12、. iii. 水肿：利尿剂，支持治疗.,2018/9/26,28,血液学不良反应处理 2,iv. 体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）. v. 胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下. vi. 肌肉痉挛：补钙，运动饮料. vii. 皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药.,2018/9/26,29,ABL 激酶域突变检测推荐,CML 慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患者的依从性外,应检测BCR-ABL区点突变(可根据患者的检测结果)，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊马替尼治疗剂量，如果突
13、变是伊马替尼高度耐药的患者可选用第二代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突变应考虑allo-HSCT,2018/9/26,30,ABL 激酶域突变检测推荐,CML加速期或急变期：建议当持续未获得完全血液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗效时，除外患者依从性问题后应（考虑）检测,2018/9/26,31,伊马替尼耐药机制,BCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90% BCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%） BCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。,2018/9
14、/26,32,克服伊马替尼耐药的主要策略,加大用药剂量（800mg/d） 使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107） 使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。,2018/9/26,33,参加讨论专家,中国医学科学院血液病研究所（王建祥,韩明哲）， 上海交通大学附属瑞金医院（沈志祥）， 北京大学人民医院血液病研究所（黄晓军，陈珊珊）， 四川大学华西医院（刘霆）， 第二军医大学附属长海医院（王健民）， 哈尔滨血液病研究所（马军）， 浙江大学医学院附属第一医院（金洁，黄河）， 苏州大学附属第一医院
15、血研所（吴德沛）， 福建医科大学附属协和医院（胡建达）， 华中科技大学同济医学院附属协和医院（邹萍）， 中国医学科学院北京协和医院（沈悌，赵永强）， 河南省肿瘤医院（宋永平）， 贵州医学院附属医院（王季石）， 上海交通大学医学院附属第一人民医院（王椿）， 安徽省立医院（孙自敏）， 江苏省人民医院（李建勇）， 上海交通大学医学院附属仁济医院（陈芳源）， 重庆新桥医院（陈幸华）， 山西医科大学第二医院（杨林花）， 山东大学齐鲁医院（侯明）， 广西医科大学附属第一医院（赖永榕）， 南昌大学第一附属医院（陈国安）， 南方医科大学南方医院（周淑芸，孟凡义）， 中山大学附属第一医院（李娟）， 第四军医大学附属西京医院（陈协群）， 广东省人民医院（杜欣）， 南京鼓楼医院（欧阳建）， 山东省立医院（王欣）， 第四军医大学附属唐都医院（梁英民）， 河北医科大学第二医院（潘崚）,2018/9/26,34,谢谢！,2018/9/26,35,原发耐药 起始治疗剂量300mg/d,3个月内 无血液学疗效 获得性耐药 血液学疗效消失 完全细胞遗传学缓解消失 疗剂量400mg/d，治疗3 个月后 没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔3 个月以上检查Ph 阳性骨髓细胞数增高30% 治疗剂量400mg/d，治疗6 个月后 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常,
