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1、对比剂在介入 诊疗中的应用,山东大学齐鲁医院 李彩霞,对比剂 (造影剂contrast agent),介入诊疗中最常用的药物之一，多经肾脏排泄。作为理想的对比剂应具备如下特点：含碘量高，对比度强，显影清晰；合成简单、产量高，使用方便；体内外稳定性好，便于储存；具有无限的水溶性，易于吸收和排泄；粘稠度低、无毒性，刺激性小、渗透压小；无生物活性，理化性能稳定。,一、对比剂发展历史 二、对比剂分类及临床常用对比剂 三、对比剂的副反应表现、治疗及预防,一、对比剂发展历史,1895,Wilhelm Conrad R ntgen 发现X线,1896,石膏注入尸体进行造影实验 . 瑞士人Haschex及Li
2、ndenthi用含铋、铅及钡盐混合液注入断肢手的血管内进行试验，取得成功，这是人类第一次血管造影,硫酸钡试用于胃肠道造影获得成功,气体用于胃肠道造影,1911、1918,1920s,碘油用于脊髓造影和支气管造影。碘化钠用于尿路造影和血管造影,1920s,碘吡酮醋酸钠Selectan(单碘), 碘吡啦啥diodone(双碘)以及其它化合物用于尿路造影和血管造影,1895年: 世界上第一张X线图像,1896年: 碳酸钙行离体手动脉造影,20世纪40-50年代，为了提高对比剂的安全性，发明了离子对比剂泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，这是现代对比剂发展的第一个突破性进展。这些对比剂毒性低、浓度高，适合泌
3、尿系造影,60-70年代初，出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺，特点是渗透压低，耐受性好，这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展的第二个突破性进展,70-80年代，相继研制开发了第二代与第三代二聚体新型非离子型对比剂，即碘帕醇、碘海醇、优维显、伊索显等。这些对比剂具有毒性低、性能稳定、等渗、耐受性好等优点。这是现代对比剂发展的第三个突破性进展,二、对比剂分类(按结构),型别 结构 对比剂种类 离子型 单酸单体 泛影葡胺、碘他拉葡胺 单酸二聚体 碘克沙酸 非离子型 单体 碘帕醇、碘海醇、碘普胺、二聚体 碘美普尔 碘曲仑、碘克沙醇,对比剂分类(按渗透压 ),类别 渗透压（mOsm/kg） 常见
4、对比剂高渗 约1500 离子型单体对比剂 ,如泛影葡胺等低渗 500700 非离子型对比剂及离子型二聚体对比剂 , 如碘帕醇等等渗 约300 非离子型二聚体对比剂 ,如碘曲仑、 碘克沙醇,对比剂(CM)的演变,R,R,R,R,R,R,CH3CONH,R,R,R,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,R,R,I,I,R,COONa+/Meg+,I,R,COONa+/Meg+,I,离子型单体 泛影葡胺 碘酞酸盐,非离子型单体 碘海醇（欧乃派克） 碘普罗胺 (优维显） 碘帕醇（典必乐）,离子型二聚体 碘克酸（海赛显）,非离子型二聚体 碘克沙醇（威视派克）,举例,分子结构,年代,19
5、50s,1980s,1980s,1990s,备注,高渗 血液渗透压的58倍,低渗 血液渗透压的2倍 亲水性改善,渗透压为 血液的2倍 (300 mg I/ml),渗透压 = 血液 粘度增加 平衡的 Na+/Ca2+,第一代,第二代,第三代,9/26/2018,10,碘克沙醇的分子结构,三、对比剂的副反应及其发生机制,国外报道，使用离子型对比剂，不良反应发生率：轻、中度为3.713.4，重度为0.260.45%；非离子型对比剂不良反应发生率：轻、中度为0.693.09%，重度为0.04，与1986年来自日本的报道相同。国内大宗病例报道：不良反应的总发生率为5左右，其中轻度反应3.03.9，中度反
6、应为1.01.6%，重度反应为0.010.06%，死亡率为0.00250.0074%，总得来说，离子型对比剂的不良反应发生率是非离子型对比剂46倍。,对比剂副反应的表现 对比剂副反应的表现很多，如恶心呕吐、热感、皮肤潮红、瘙痒、荨麻疹、血管性疼痛、声音嘶哑、打喷嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水肿、寒战（或颤抖）、呼吸困难、喉头水肿、支气管痉挛、血压下降、休克、惊厥、心跳停止、知觉丧失等。在注射对比剂后30分钟内出现称为急性反应,临床上8.727.1%使用非离子型对比剂患者在造影结束后30分钟至7日（90以上在2日内），会出现头痛、潮红、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、头晕、乏力、面部或四肢水肿、腹
7、痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等，称之为对比剂迟发反应,1、轻度反应 面部潮红、灼热感、眼及鼻分泌物增加、声音嘶哑、打喷嚏、恶心、头晕、头痛、皮肤瘙痒、荨麻疹等。,2、中度反应 胸闷、气急、轻度呼吸困难、暂时性血压下降、剧烈呕吐、腹痛、腹泻、大片皮疹、眼睑结膜出血点。,3、重度反应 循环系统衰竭，出现血压下降，脉搏细速，面色苍白，口唇紫绀，意识模糊，知觉丧失甚至心跳骤停，呼吸系统衰竭，喉与支气管痉挛，呼吸困难，气喘，若并发肺水肿，则吐大量泡沫样或粉红色痰，血管神经性水肿，面部、口腔、皮肤出现水肿，皮下及黏膜有出血等。过敏性休克，出现头晕头痛、烦
8、躁不安、发冷寒战等。,4、迟发反应 在造影检查后数小时或数日，出现头痛、潮红、瘙痒、恶心、头晕、乏力、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、呕吐、荨麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等症状。,具有高危因素患者的不良反应发生率，不论使用那一类型的对比剂，都将高出普通人群23倍 高危因素人群使用非离子型对比剂不良反应的发生率比应用离子型的降低约38倍,高危人群包括：过敏体质，患有哮喘病、湿疹等过敏性疾病糖尿病多发性骨髓瘤失水和休克状态心脏病如心功能衰竭、严重的心律失常、冠心病、肺动脉高压和紫绀型先天性心脏病严重的支气管疾病肾功能衰竭65岁以上患者,发生不良反应的原因,对比剂
9、反应有两种，一种是与剂量无关的特异质反应，较少见；另一种是与剂量有关的，随对比剂的浓度和剂量的增加而增加的物理-化学反应，较多见,1、特异质反应 大量的研究表明，对比剂反应中的荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属特异质反应，注射12ml即可发生反应，甚至死亡。其发生的确切机制现仍未清楚，目前研究表明与下列因素有关：,（1）细胞释放介质 体内、外研究均表明，无论属离子型还是非离子型对比剂均能刺激肥大细胞释放组胺。对比剂反应3周后与反应后即刻所测得的患者肥大细胞中组胺含量相比平均增加125，而无对比剂反应者则前后组胺含量无明显变化。通过测定尿液中组胺或其代谢物
10、发现有对比剂反应患者组胺的含量明显高于无对比剂反应者。,（2）抗原抗体反应 对比剂本身是一种半抗原，其分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原。将反应组及对照组分别加入对比剂进行培养，并测定培养前后血清中的IgE，发现50反应组培养后IgE下降，而对照组则无下降。将泛影酸与载体蛋白连接后免疫兔，可产生抗对比剂的抗体，并在抗原-抗体复合物中能测到碘。这些均证实对比剂反应中有部分抗原-抗体反应。,（3）激肽和补体系统的激活 研究表明对比剂尤其是离子型高渗对比剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。这些介质的释放与C1酯酶抑制素降
11、低有关，C1酯酶抑制素有调节机体的凝血系统、补体系统、激肽系统及纤溶系统的功能，在有对比剂反应者其浓度明显低于无反应者，严重反应者其血清浓度极低，使用大剂量类固醇可提高其浓度。,（4）胆碱能作用 Lasser等早在60年代就发现对比剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能作用，以后的研究进一步证实了这一点。用碘他拉酸（异泛影酸）、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4种对比剂进行不同碘浓度时的红细胞乙酰胆碱酶活性抑制试验、结果发现前两者具有乙酰胆碱酯酶抑制能力，因此认为这主要是碘本身在起作用。,2、与剂量有关反应 随对比剂的浓度和剂量增加而增加的物理-化学反应，较多见,物理-化学反应的发生率及严重程度与所用对比剂
12、的量有关，对比剂反应中常见的恶心、呕吐、潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下,（1）渗透压 渗透压大小由溶液中溶解的颗粒数目多少而定，与颗粒大小无关。离子型对比剂的渗透压在1346mmol/L1689mmol/L。非离子型单体对比剂的渗透压290mmol/L 800mmol/L，二聚体对比剂的渗透压为270mmol/L 320mmol/L，人血浆的渗透压为300mmol/L,对比剂的渗透压,0,500,1000,1500,2000,2500,血液,碘克沙醇,碘克酸,碘美普尔,碘佛醇,碘普胺,碘帕醇,碘喷托,碘海醇,碘比醇,泛影葡胺,渗透压 (mOsm/kg水),+,*,*,*,渗透
13、压影响-细胞损害与水份转移,血细胞和内皮细胞： 不同渗透压对比剂中的表现,Nash et. al.Am. J. Hematology ; 2001 Lametschwandtner A et al, Data on file 1994, Nycomed Amersham,由于目前常用的对比剂渗透压均明显超过血液，是其25倍，故很容易造成以下几种损害血管内皮细胞和血-脑屏障损害 细胞损害 高血容量 肾毒性 肝损害 心脏毒性 肺功能不全 疼痛与血管扩张,欧洲泌尿生殖放射协会7.0版（ESUR-guidelines 2009）,对比剂肾病(CIN)的定义：指排除其它原因的情况下，对比剂血管内给药后3
14、天内出现的肾功能损害（血清肌酐值升高25或44.2 mol/L(0.5mg/dl)）,造影剂肾病（contrast-induced nephropathy,CIN）,升高时间：接触对比剂后 天,1 2 3,升高程度：,Scr,高发病率 CIN在药物性急性肾衰竭中CIN高居第二位。是院内获得性急性肾衰竭的第三大原因。 CIN在造影人群中的发生率为1-6%，在高危人群中的发生率可达30-70%,CIN近些年有增加趋势,检查的发展趋势是：时间更长、操作更复杂、用更多剂量的对比剂高危患者越来越多应用不断增多高龄患者越来越多糖尿病的患病率不断增高发生并发症的可能性越来越大,发生急性CIN的潜在危险因素,
15、有慢性肾衰竭的基础 糖尿病 容量不足 充血性心衰 造影剂的渗透压 造影剂的剂量 红细胞压积低,CIN的短期危害,- 非急诊患者：院内死亡率为20%- 急性心肌梗死及原有肾功能不全的患者：院内死亡率高达66%,Bartholomew BA et al. Am J Cardia 1200/4; 93: 1515-19,CIN的长期危害 短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加,根据肌酐升高调整的8年死亡率,根据13110名行冠脉造影术的患者血清肌酐的增高水平评定,Brown JR et al. Circulation 2007; 116: Abs 1689.,Data adapted from Brown et al.,即使使用对比剂后发生轻度慢性肾病无需透析的患者，也会在出院后出现延续的风险并伴死亡率升高；长期随访后发现短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加,（2）水溶性 碘离子具有高度疏水性离子型对比剂由于是葡胺盐，水溶性大，亲水性好，较少发生异物反应，但可产生离子，增加渗透压。非离子型对比剂碘位于分子核心,能减少它与生物大分子的结合，即可降低渗透压，又可降低对比剂的生物活性，从而减少反应。非离子型二聚体对比剂却具有更高的水溶性。,
