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1、第七章 抗肿瘤药,(Antineoplastic Agents),肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。,概述,抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成
2、的药物 如某些天然成分,按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物天然抗肿瘤药物 金属络合物,第一节 生物烷化剂 （Bioalkylating agents）,发展,烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 。 该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。,生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异，导致死亡。 由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生
3、殖细胞同样有作用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。 该类药物是细胞周期非特异性药物,生物烷化剂包括：,氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类,一、氮芥类,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,1、脂肪氮芥,特点,由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效 抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定,盐酸氮芥,盐酸氧氮芥,2、芳香氮芥,苯氮芥,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关,芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关,n=3,3、氨基酸氮芥,由于肿瘤组织在不断的
4、分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥,N-甲酰溶肉瘤素,1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低,4、杂环氮芥,嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体,乌拉莫司汀,多潘,氟多潘,6,嘧啶苯芥,胸嘧啶芥,胸腺嘧啶,运用潜效化设计化合物,环状的双-（ -氯乙基）磷酰胺脂类药物,潜效化：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生
5、活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。是前药的同义词。,环磷酰胺,异环磷酰胺,氯环磷酰胺,酶转化,酶,正常组织,酶,正常组织,肿瘤组织,环磷酰胺的作用方式,无毒代谢物,无毒代谢物,细胞毒活性,思考： 与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？,5、甾类氮芥,甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。,磷雌醇芥,泼尼莫司汀,二、乙撑亚胺类,氮芥类由于转变为乙撑亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。,三乙撑亚胺,六甲嘧胺,替哌（主要用于治疗白血病）,噻替哌（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌
6、）,亚胺醌,三亚胺醌,卡波醌,苯醌类化合物,该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，N上的电子云密度降低所致。 在体内转化为氢醌后产生活性,丝裂霉素C See P.228,三、磺酸酯类及多元 醇衍生物,白消安,甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分产生交联，起细胞毒作用,作用机制,可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用,二溴甘露醇,二溴卫茅醇,双脱水卫茅醇 （代谢产物，强3倍）,四、亚硝基脲类,甲基亚硝脲（性质不稳定，仅苏联临床使用，疗效一般）,卡莫司汀,洛莫司汀,甲环亚硝脲,嘧啶亚硝脲,雷莫司汀（毒性较小）,
7、这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物,链托佐星（对骨髓较少毒性）,氯脲霉素（对骨髓较少毒性）,为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物,作用机制,马尿酸恶唑酮,第二节 抗代谢物 （Antimetabolite agents） 亦称为干扰DNA合成的药物,概述,抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干扰DNA的合成，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制
8、剂，可以导致酶的“致死合成”。 该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S期。,抗代谢物包括：,嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物,DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、 胸腺嘧啶RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶,嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物,试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好,氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶,对NaHSO3不稳定,关于氟尿嘧啶,1、分子水平的“致死合成” 2、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌
9、、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效,作用机制,5-FU的衍生物研究很多，常见的1，3取代物,毒性低，治疗指数大,体内持续时间长,卡莫氟,抗瘤谱广，特别对结肠癌、 直肠癌的疗效好,去氧氟尿苷,在体内经酶作用转化成5-FU起 效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿瘤组织内5-FU浓度高,作用特点,这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效：,2、胞嘧啶类抗代谢物,特点：1、以胞苷形式参与抗代谢2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖,胞嘧啶,HCl,盐酸阿糖胞苷,环胞苷,阿扎胞苷,嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,乐疾宁
10、（6-MP）,溶癌呤,硫鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤,叶酸是机体细胞生长的必须物质 叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在DNA的合成和复制中起重要作用 叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂,叶酸类抗代谢物,2-氨基-4-羟喋啶 对氨基苯甲酸 L（+）麸氨酸,叶酸,氨基喋呤（白血宁） 甲氨喋呤（MTX）,二氢叶酸还原酶抑制剂,第三节 金属络合物和生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物,顺铂 （为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但严重肾毒性）,碳铂,异丙铂,第四节 抗肿瘤抗生素 属于直接作用于DNA的药物,一、博来霉素类,由左边的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑及右边的两
11、个噻唑环组成。 结构见P227,二、放线菌素D,阿霉素 柔红霉素 表柔比星,三、阿霉素类,佐柔比星,三角形构想,米托蒽醌,以三角形构想设计合成药物,第五节 抗有丝分裂的药物,喜树碱 羟基喜树碱 甲氧基喜树碱,特点：毒性大，水溶性小,长春碱 长春新碱 去乙酰长春酰胺,紫杉醇,关于紫杉醇,从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一种二萜醇 由于树皮中含量低（0.02%），故提取困难，早期的价格在38万美元/公斤 短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取紫杉醇前体10-脱乙酰浆果赤霉素，进一步半合成制备紫杉醇 用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌,合成,氮芥类药物
12、N-甲酰溶肉瘤素 环磷酰胺 卡莫司汀 6-巯嘌呤的合成 氟尿嘧啶,氮芥类药物合成通法,N-甲酰溶肉瘤素（了解）,环磷酰胺,卡莫司汀的合成,巯嘌呤的合成,氟尿嘧啶的合成,1. 化学结构为的药物属于哪一类A烷化剂 B. 抗肿瘤天然产物 C. 抗肿瘤金属配合物 D. 抗代谢物2. 化学结构为 的药物名称是A. 甲氧芳芥 B. 美法仑 C. 氮甲 D. 塞替派,3. 环磷酰胺经体内代谢活化，在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是A. 4-羟基环磷酰胺 B. 4-酮基环磷酰胺 C. 羧基磷酰胺D. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥,4. 以下哪些与环磷酰胺相符A. 可溶于水，水溶液稳定，受热不分解B. 水溶液不稳定，易被水解，遇热更易水解C. 体外无活性，进入体内经肝代谢活化D. 抗瘤谱较广，毒性较小,5. 下列哪些叙述与氮芥类抗肿瘤药相符A. 分子中有烷基化部分和载体部分B. 选择性差，毒性大C. 改变载体部分，可以提高药物选择性D. 在体内转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,6. 下列哪些与顺铂相符A. 化学名为（Z）-二胺二氯铂B. 室温条件下对光和空气稳定C. 属抗代谢抗肿瘤药D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体,
