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1、1,发酵工程,主讲：黄立山,2,第一章发酵工程概述 第一节 发酵工艺学的定义和特点,一、生物工艺学：应用自然科学及工程学的原理，依靠生物作用剂的作用将物料进行加工以提供产品为社会服务。 1982年国际合作及发展组织提出的。 生物作用剂（生物催化剂）不单是微生物细胞，还包括动、植物细胞、酶 。 二、参考书：氨基酸发酵工业学、酒精与蒸馏酒工艺学 三、特点 1生物技术的多学科性 2生物催化剂的特性 3生物反应过程,3,1，发酵一词的来源 “发酵”（Fermentation）一词是拉丁语“沸腾”（fervere）的派生词，它描述酵母作用于果汁或麦芽浸出液时产生气泡的现象。产生气泡的现象是由浸出液中的糖
2、在缺氧条件下降解而产生的二氧化碳所引起的。,4,2，狭义 “发酵”的定义,在生物化学或生理学上发酵是指微生物在无氧条件下，分解各种有机物质产生能量的一种方式，或者更严格地说，发酵是以有机物作为电子受体的氧化还原产能反应。如葡萄糖在无氧条件下被微生物利用产生酒精并放出二氧化碳。同时获得能量，丙酮酸被还原为乳酸而获得能量等等。,5,3，广义 “发酵”的定义,工业上所称的发酵是泛指利用生物细胞制造某些产品或净化环境的过程，它包括厌氧培养的生产过程，如酒精、丙酮丁醇、乳酸等，以及通气（有氧）培养的生产过程，如抗生素、氨基酸、酶制剂等的生产。产品即有细胞代谢产物，也包括菌体细胞、酶等。,6,1生物技术的
3、多学科性 生物学：生化、分子生物学、微生物学、细胞遗传学、生理学、分类学。 化学：有机、无机、物化、分析化学。 工程学：化学工程、机械工程、电子工程等。要求知识全面。,7,1.1.1 生物技术的多学科性,8,2生物催化剂的特性 生物催化剂是游离的或固定化的细胞或酶的总称，它们在生物反应过程中起着催化剂的作用。 生物技术：具体的技术手段及对生物技术各方面的总和。 游离细胞（动、植、微生物） 活细胞（增殖细胞）固定化 生物催化剂 灭活细胞（休止细胞）游离酶固定化,9,活细胞催剂与酶催化剂的比较。,10,典型的发酵过程示意图,11,3生物反应过程：将生物技术的实验结果经工艺及工程开发，成为可供工业生
4、产的工艺过程统称为生物反应过程。包括：发酵过程，酶反应过程，动、植物细胞组织培养过程。,12,通常发酵生产过程是六部分组成 原料预处理、种子培养（扩大）、空气除菌（好气性发酵）、发酵（主要阶段）、提炼、成品检验。 上游技术的人一定要注意在产物提高的同时，毒素、色素等杂质不能太多，注意培养基的配比，为后面提取不产生困难。,13,发酵生产的条件,某种适宜的生物细胞或酶 保证或控制微生物进行代谢的各种条件（培养基组成，温度，溶氧pH等）进行发酵的设备 提取菌体或代谢产物，精制成产品的方法和设备,14,四、发酵工程的特点,发酵和其他化学工业的最大区别在于它是生物体所进行的化学反应。其主要特点如下： 1
5、，发酵过程一般来说都是在常温常压下进行的生物化学反应，反应安全，要求条件也比较简单。 2，发酵所用的原料简单粗放。通常以淀粉、糖蜜或其他农副产品为主，只要加入少量的有机和无机氮源就可进行反应。微生物因不同的类别可以有选择地去利用它所需要的营养。基于这一特性，可以利用废水和废物等作为发酵的原料进行生物资源的改造和更新。,15,3，发酵过程是通过生物体的自动调节方式来完成的，反应的专一性强，因而可以得到较为单一的代谢产物。 4，发酵过程中对杂菌污染的防治至关重要。除了必须对设备进行严格消毒处理和空气过滤外，反应必须在无菌条件下进行。如果污染了杂菌，生产上就要遭到巨大的经济损失，要是感染了噬菌体，对
6、发酵就会造成更大的危害。因而维持无菌条件是发酵成败的关键。,16,5，由于生物体本身所具有的反应机制，能够专一性地和高度选择性地对某些较为复杂的化合物进行特定部位地氧化、还原等化学转化反应，也可以产生比较复杂的高分子化合物。 6，微生物菌种是进行发酵的根本因素，通过变异和菌种筛选，可以获得高产的优良良菌株并使生产设备得到充分利用，也可以因此获得按常规方法难以生产的产品。 7，工业发酵与其他工业相比，投资少，见效快，并可以取得显著的经济效益。,17,五、 发酵工程的地位,1. 生物工程重要的组成部分发酵工程( Fermentation )酶工程 (蛋白质工程) (Enzyme engineeri
7、ng & Protein engineering) 基因工程 ( Genetic engineering) 细胞工程 ( Cell engineering ) 2. 生物工程中 其他技术产业化表达的重要手段基因工程菌 动植物细胞培养 3. 生命科学研究的对象或载体,18,第二节 发酵技术的发展简史,19,第一个转折点微生物纯种分离培养技术建立 自然发酵时期：知其然而不知其所以然，如厌气性酒类，好气性醋。 微生物纯种分离培养技术，开创了人为控制微生物时代，减少了腐败现象，实现了无菌操作；发明了简便的密封式发酵罐；人工控制条件，提高发酵效率，稳定产品质量。,20,20世纪40年代，由于二战暴发，刺
8、激了抗生素发酵工业的兴起，成功建立起深层通气培养法及整套工艺，包括向发酵罐内通入大量无菌空气、通过搅拌使空气分布均匀、培养基的灭菌和无菌接种 、通氧量、pH、培养物供给等均已解决，刺激了有机酸、酶制剂、维生素、激素等的大规模生产。,第二个转折点 通气搅拌的好氧发酵工程技术建立（深层液态发酵）,21,以动态生物化学和遗传学为基础，将微生物进行人工诱变，选育高产菌株，实现有选择地大量生产目的产物。该技术先在氨基酸生产上获得成功，而后在核苷酸、有机酸、抗生素等其它产品中得到应用。 代谢控制发酵：利用生物化学或遗传学的方法，人为地改变或 控制微生物代谢，使其有用产物大量积累的方法。,第三个转折点 人工
9、诱变育种和代谢控制发酵工程技术的建立,22,发酵罐的大型化、多样化、连续化和自动化方面有了极大发展。发酵过程的基本参数包括T、Ph、罐压、溶O2 、Eh、空气流量、泡沫、CO2含量等均可自动记录和控制。（在线测试探头等）,第四个转折点 发酵动力学、发酵的连续化自动化工程技术的建立,23,DNA重组技术大大推动了生物技术的发展。 细胞融合技术：基因体外重组与克隆的工程菌株构建。,24,针对单纯发酵法的缺陷，利用发酵法生产前体，用化学合成法得到终产品或反之。,第五个转折点 微生物生物合成和化学反应合成相结合工程 技术的建立,25,发酵技术的发展简史,26,27,第三节 发酵技术的应用,一、发酵技术
10、在食品工业中的应用 二、发酵技术在医药工业中的应用 三、发酵技术应用于轻工、食品用酶的生产 四、发酵技术应用于化工能源产品的生产 五、发酵技术在农业生产中的应用 六、发酵技术在环保中的应用 七、发酵技术用于金属浸取 八、发酵技术应用于高技术研究开发,28,一、发酵技术在食品工业中的应用 1.含醇饮料 2.传统调味品及发酵食品 3.发酵乳品 4.新技术生产的食品原料 5.食品添加剂,29,二、发酵技术在医药工业中的应用1各种抗生素2各种氨基酸3维生素4甾体激素5生物制品6单克隆抗体7其它,30,3.1.2 生物技术在医药方面的应用,基因工程药物生物工程药物就是利用生物工程技术制造的药物，是生物工
11、程服务于社会的一类新产品。它和传统的化学药物以及从动、植物中提取药物的最大区别在于生产过程。通过基因工程或细胞工程培养出高产菌种或动、植物细胞株，称为“工程菌”或“工程细胞株”，再利用现代发酵技术大规模培养，从中提取出所需药物。,31,天然稀有的医用活性多肽或蛋白质：,用于抗病毒、抗肿瘤的药物干扰素和白细胞介素等；用于治疗心血管系统疾病的药物有尿激酶原及组织型溶纤蛋白酶原激活因子等；用于防治传染病的有各种疫苗，如乙型肝炎疫苗、腹泻苗等；用于体内起调节作用的激素有胰岛素和其它生长激素等。自从1982年美国首次批准基因工程胰岛素上市以来，各国已有十多种基因工程医药产品先后获准上市，有更多的基因工程
12、产品正在进行不同阶段的临床试验。基因工程制药产业已经初步形成。,32,通过细胞工程可以生产医药用的单克隆抗体：,利用淋巴细胞杂交瘤株，通过大量细胞培养，可制备出高度专一和生物学结构单一的单克隆抗体。它在生物和医学的基础研究、疾病的诊断、预防和治疗中成为有力工具。,33,微生物催化反应：,利用微生物转化反应可以对化学方法难以合成的中间体进行合成，结合化学方法研制新的合成路线，从而生产活力更强的衍生物，例如更高效的抗肿瘤药物羟基喜树碱和前列腺素；通过基因诱变，使微生物产生新的合成途径，从而获得新的代谢产物，例如去甲基四环素等；利用微生物产生的酶，对药物进行化学修饰。,34,基因工程药物：,1977
13、年美国加洲大学和国立医学中心将生长激素释放抑制因子基因与大肠杆菌pBB322质粒DNA实现了体外重组，并从10升这样大肠杆菌发酵液中提取到5mg这种激素。按常规需要50万只羊的脑才能提取。这是首次得到的基因工程药物。用于治疗心血管系统疾病的药物有尿激酶原及组织型溶纤蛋白酶原激活因子等；用于防治传染病的有各种疫苗，如乙型肝炎疫苗、腹泻苗等；用于体内起调节作用的激素有胰岛素和其它生长激素等, 人生长激素、-干扰素、人绒毛膜生长激素、促红细胞生成素、白细胞介素-2、凝血因子VII、抗胰蛋白酶、尿激酶等。有更多的基因工程产品正在进行不同阶段的临床试验。,35,基因诊断：,人类的遗传病有2000种左右，
14、染色体数目异常、染色体畸变、基因结构改变都可导致先天性遗传疾病。如镰刀型红细胞贫血症就是由于血红蛋白-亚基第6位氨基酸密码突变引起的，苯丙酮酸尿症则是由于苯丙氨酸羟化酶基因缺失引起。遗传病很难治，如果在胚胎发育早期就诊断出，则可以采用人工流产的方法预防出生，或在出生后早期治疗。一般，基因突变会导致其限制性内切酶识别位点的丢失或新生。一种称为“限制酶酶解片段长度多态性分析”方法可以检测出突变的基因。对于那些基因顺序明确，致病基因突变点已知的遗传病，可采用一种“等位特异性寡核苷酸探针检测法”进行诊断。 “聚合酶链反应”技术，也常被用于诊断。,36,基因治疗：,基因治疗是目前医学上最热门的研究课题，
15、1990年美国成功地为一位患重症联合免疫缺陷（腺苷脱氨酶缺陷）综合征的小女孩实施基因治疗，原来只能终生在无菌隔离条件下生存，现在回到了自然生活。近10年来，世界上已有近400基因治疗方案开始应用于临床，其中美国占了一半。由于起步时间短，基因治疗尚处于基础研究和临床试验阶段。我国转基因治疗计划已列入高科“863”计划已取得成果。复旦大学在血友病基因治疗方面取得进展。,37,“生物导弹” ：,“生物导弹”是免疫导向药物的形象称呼，它由单克隆抗体与药物、酶或放射性同位素配合而成，因带有单克隆抗体而能自动导向，在生物体内与特定目标细胞或组织结合，并由其携带的药物产生治疗作用。生物导弹在核医学上，特别在
16、人体扫描图技术和肿瘤定位方面已获得很大进展。例如，向病人血液中注射用示踪量放射性物质标记的单克隆抗体，抗体将携带放射活性物质通过全身血液渗透到所有组织。由于肿瘤细胞表面有特异性抗原可与单克隆抗体结合，因而这种抗体一放射性同位素结合物就不断积累在肿瘤上。应用常规核医学显示微仪器扫描病人身体，就可以在摄影底片上得到放射活性图像，放射活性密集的区域即肿瘤所在部位。,38,“动物药厂”：,早期的转基因药物是通过大肠杆菌生产的，分离纯化十分困难，所以极其昂贵。现在则希望从转基因动物的血液或奶中得到。1998年初，上海医学遗传研究所传出了震惊世界的消息：中国科学家已经获得5只转基因山羊。其中一只奶山羊的乳汁中，含有堪称血友病人救星的药物蛋白有活性的人凝血因子。,
