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1、第三章 药理学基础知识,目录,药效学,药动学,影响药物作用的因素,药理学：研究药物与机体相互作用及作用规律的一门科学。,药效学：药物对机体的作用 药动学：机体对药物的作用,药理学是药学和医学之间的桥梁科学。,药物作用：指初始作用，是动因，为分子反应机制，有特异性。 药理效应：药物作用的结果。,第一节 药物对机体的作用药效学,一、药物的作用 1.药物的基本作用 兴奋作用： 药物使机体生理、生化功能增强（或称“亢进”），咖啡因 抑制作用： 药物使机体生理、生化功能减弱（过度抑制“麻痹）。安定。 2.药物作用的类型 局部作用：药物在用药部位呈现的作用。口服碳酸氢钠中和胃酸。局麻。 吸收作用：药物从给
2、药部位吸收入血后分布到各组织器官所发生的作用。 如阿司匹林解热镇痛抗风湿；舌下含服硝酸甘油治疗心绞痛等。 作用的选择性（选择作用）：药物仅对某器官组织作用明显。,3.防治作用和不良反应 药物作用的两重性：药物在发挥防治作用的同时，也会出现不良反应。,（1）防治作用 预防作用：接种疫苗、使用维生素 治疗作用：对因治疗：消除原致病因子，如抗生素治疗细菌性感染。对症治疗：缓解疾病的症状，如阿司匹林降低发热病人体温。头痛医头，脚痛医脚。,（2）不良反应 不良反应：不符合用药目的，给病人带来不适，痛苦。 副作用（side effect）：治疗剂量下产生的与防治作用无关，也无大的危害，与药物的选择性低有关
3、。是药物的固有作用，可以预测。阿托品的多种作用。预知后可预防，麻黄碱治疗支气管哮喘会引起中枢兴奋而失眠，同时服用催眠药可纠正。 毒性反应： 剂量过大，或用药时间长、剂量过大或集体对药物的敏感性过高引起的病理性损害。包括急慢性（致畸、致癌、致突变）毒性。扑热息痛，巴比妥类药物，磺胺类药物粒细胞减少。和用药时间和剂量有关。 变态反应（allergic reaction）： 少数人产生的异常免疫反应，也称过敏反应，与剂量无关、不可预知。某些药物作为半抗原（致敏原）与机体蛋白结合后，引起的变态反应。皮肤过敏试验。,一、基本概念： 1.受体的概念：存在于细胞膜、细胞质或细胞核内的大分子蛋白质，能识别、结
4、合特异性配体并产生特异效应。 2.配体分内源性配体（神经递质、激素、自身活性物质）、外源性配体（药物）。 3.受点（活性中心）：配体和受体 一小部分的结合点部位。,药物作用的受体机制,二、受体的特性 (1)灵敏性:与很低浓度配体结合产生显著效应. (2)特异性:与配体结合有高度选择性,产生特异效应. (3)饱和性:受体的数量是一定的,有饱和性,作用同一受体的配体间有竞争现象. (4)可逆性:与配体结合是可逆的,结合的配体可以解离或者被其他结构相似的配体置换。解离后仍是配体,不是代谢物。 (5)可调节性:受体的数量、亲和力和效应等可在某些因素的影响发生变化，包括向上调节和向下调节。向上调节：受体
5、增多，亲和力增强或效应增加。如长期使用受体拮抗剂，可使相应的受体数量增加。对配体非常敏感，“超敏”，反跳。向下调节：受体减少，亲和力降低或效应减慢。如长期使用受体激动药，可使受体相应数量减少。“脱敏”，耐受性。,1、药物应具备的条件亲和力：与受体结合的能力；内在活性：药物与受体结合产生效应的能力。 2、受体激动剂：既有亲和力，又有内在活性。 3、受体拮抗剂：有亲和力，无内在活性。竞争性拮抗剂：与激动药合用，激动药的浓度成倍地增加后才能达到原先效应。非竞争性拮抗剂：增加激动药的浓度也无法达到原有效应。 4、部分激动剂：与受体有较强的亲和力，内在活性较弱的药物。,三、作用于受体的药物,第二节 机体
6、对药物的作用药动学,一、药物的跨膜转运,药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。 以上这些过程都需要通过各种生物膜，称为药物的跨膜转运。 转运方式 一、被动转运：不耗能，顺浓度差（高低）转运。 1、简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度低浓度，转运速度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量 。大多数药物的转运方式。备注：脂溶性高的药物易通过生物膜，多数药物呈弱酸性或弱碱性， 在体液中都有一定的解离，以解离型和非解离型存在。非：极性小，脂高，易转；解离型反之。弱酸性药物在酸性体液中以非解离型存在，在碱性体液中以解离型存在。强酸、强碱和极性
7、强的季铵盐全部PH生理范围内全部解离，难以跨膜转运。,2、膜孔扩散（滤过扩散）：是指直径小于膜孔的小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。孔小，小分子通过，孔大，多数药物可通过；肾小球的膜孔更大，药物及代谢物全可通过。3、易化扩散：又称载体转运，是指某些药物借助细胞膜上的载体，进行不耗能的顺浓度差转运。载体具有高度特异性，每种载体只能转运特殊药物；具有饱和现象；具有竞争性抑制现象。如红细胞对葡萄糖的吸收。二、主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（以这种转运方式的药物不多，青霉素经肾小管分泌属于这种方式。丙磺舒抑制青霉素的排泄）。,二、药物
8、的体内过程,（一）药物的吸收 吸收：药物经给药部位进入血循环的过程。 1.胃肠道给药 （1）口服给药：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。 a.胃内pH0.9-1.5;小肠内4.88.2，多数药物都可吸收。 b.小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。口服给药对吸收的影响因素：剂型；PH；胃排空的速度；胃内容物的多少；首关消除首关消除效应：有些口服经胃肠道吸收的药物，首次经过肝脏时，部分被代谢灭活，使得进入体循环的药量减少的现象。首关消除的药物，药效降低，口服疗效差。如硝酸甘油。 （2）舌下给药与直肠给药：只适用于首关消除明显、用药量少、脂溶性高的药物。,2、注射给药（胃肠道外给药）静脉注射（
9、iv）： 给药量准确，起效迅速。肌肉注射（im）：经毛细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。皮下注射（ih）：刺激性大的药物不宜使用。3、呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物，（乙醚）经肺泡吸收迅速；10m直径微粒可沉积于支气管，如抗哮喘药。4、经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。,分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1.药物的理化性质和体液的PH值提高体液PH（细胞内液PH7.0，外PH7.4），可促进细胞内弱酸性药物（如苯巴比妥）中毒时，使用碳酸氢钠碱化血液和尿液，既可促进药物由组织细胞向血液中转运，又可使肾小管对药物的重吸收减少。加速药物随尿排出。2.药物与血浆蛋
10、白的结合。 有两种形式： 游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。 结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性（流动储库）。 竞争性结合：药物与血浆蛋白结合的特异性低，两药可发生竞争与蛋白结合而置换现象。如：双香豆素结合率99%，当被保泰松竞争置换而下降1%，效应增强1倍，可致中毒出血。磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。 慢型肾病、肝病致血浆蛋白易中毒。,(二)药物的分布,3、药物与组织的亲和力 如碘制剂主要分布在甲状腺组织内，对甲状腺功能产生影响；氯奎在肝脏中分布较多，可治疗阿米巴肝脓肿等。4、体内的屏障 （1）血脑屏障： 血-脑；血-脑脊液；脑脊液-脑三部分组
11、成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，通透性低，系脑自我保护机制。小分子脂溶性高的易进入。炎症时，通透性增高，青霉素等药物可通过屏障达到有效的治疗浓度。 （2）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，联系母体与胎儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似，药物容易通过。所以妊娠期应用药物要注意。,(三)药物的代谢,又称药物的生物转化，是药物在体内发生的化学结构上的变化。主要在肝脏，转化后利于排泄，代谢和排泄总称消除。1.代谢的意义 水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄，脂溶性药物需肝脏代谢，增加药物的水溶性有利于排泄。代谢后的结果： （1）药物活性减弱（灭活）：药理作用消失或降低。多数药物如此，称为“解毒”。
12、 （2）形成活性药物（活化）：少数药物经过代谢后才有生理活性。环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。前药。 （3）毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。,2代谢的方式 （分为两步） 第一步：氧化、还原、水解等反应（相反应）。多数药物经过上述反应后，药理活性。苯巴比妥被氧化灭活、氯霉素被还原灭活、普鲁卡因被水解。 第二步：结合（相反应），原形药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合，药理活性水溶性促进排泄。,3、代谢的场所及酶系 药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。（1）微粒体酶（肝药酶）：存在于肝细胞平滑内质网内，促进药物代谢的主要酶系统。主要的酶
13、是细胞色素P450(与CO2结合，光谱主峰在450 nm)、还原型辅酶等，催化药物氧化。特点： 选择性低，催化多种药物。变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。易受外环境影响。 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用，也称酶促作用。药物有：巴比妥类、卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、利福平等。 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛尔抑制利多卡因代谢，麻醉毒性，也称酶抑作用。别嘌呤醇、胺碘酮、氯霉素、氟康唑、依曲康唑、酮康唑、甲硝唑、米康唑、氟哌酸、心律平、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶等。 （2）非微粒体酶：血浆、细胞的线粒
14、体和细胞质中，促进较大的药物代谢。,(四)药物的排泄 药物及其代谢产物通过某些器官排出体外的过程。肾脏（主要排泄器官）-胆道-呼吸道-乳腺-汗腺。 1、肾脏排泄：酸性药物在碱性尿中排泄较快，碱性药物在酸性尿中排泄较快。通过肾小管分泌而排泄的药物，主动转运的过程，需要载体的协助。两种药物通过一种载体转运时，竞争性抑制。分泌慢的抑制分泌快的。丙磺舒抑制青霉素的排泄，使青霉素的药效增强。 2、胆汁排泄:某些药物及其代谢产物经肝脏通过胆汁进入肠道，然后随粪便排出。有些药物在肠道内又被重吸收，形成肝肠循环，排泄减慢而使药物作用时间延长。 3、乳汁排泄：乳汁偏酸性且含脂质多，脂溶性较高的药物和弱碱性的药物
15、从乳汁排泄。用药需慎重。 4、其他途径排泄：唾液、泪液、汗液等，挥发性药物可通过肺排泄。,半衰期（t1/2）：,意义:（1）确定给药间隔时间；（2）预测达到稳态血药浓度时间，4-5个半衰期可到达。（3）预测药物从体内消除所需要时间。一次给药后，约经5个半衰期，约97%的药物从体内消除；（4）作为药物分类的依据，长效、中效和短效。,第三节 影响药物作用的因素,一、药物方面的因素 （一）药物的化学结构 药物的化学结构相似，其药理作用也相似。但也有不同： 华法林-维生素K，化学结构完全相同的光学异构体，大多左旋作用大于右旋，但也有些药物其作用完全不同，如奎宁（左）与奎尼丁（右）。,（二）药物的剂量
16、（1）无效量：用量过小，不出现任何作用的剂量。 （2）最小有效量：能够产生药理作用的最小剂量。 （3）极量：允许使用的最大量，超过即有毒性反应。 （4）治疗量：最小有效量和极量之间的量。 （5）常用量：比最小有效量大，比极量小的剂量。药典明确规定，一般情况下是安全有效的量。 （6）最小中毒量：能引起机体中毒的最小剂量。 （7）安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的范围。安全范围小易中毒。 （8）致死量：引起机体中毒死亡的剂量。,（三）药物剂型及给药途径 剂型：不同剂型影响吸收，通常的规律：静注吸入舌下含服肌注皮下口服直肠贴皮。 缓释制剂：用无活性的基质或包衣减缓药物溶出，按一级速率缓慢释放，属
17、非恒速释放。 控释制剂：控制药物恒速（零级速率）释放，恒速吸收。再如青霉素油剂吸收缓慢。 少数药物：给药途径不同，作用也不同。如硫酸镁。,（四）给药时间及给药次数 1.给药时间：需要适当的给药时间以充分地发挥作用，应根据具体药物和病情需要而定。一般，饭前。但对胃肠道有刺激的药物应饭后，如阿斯匹林。催眠药应在睡前服用，助消化药应在进餐前片刻或进餐时服用。另，昼夜节律变化，硝酸甘油在清晨时作用强，长期大剂量应用糖皮质激素，清晨一次给药，对肾上腺皮质的功能抑制最低。研究药物昼夜节律的药理学分支科学，时辰药理学。2.给药次数：应根据药物的消除速率和病情需要而定，在体内消除快的药物其半衰期短，给药次数应增加；消除慢的，减少；半衰期是给药次数基本的依据。毒性大的药物，应规定疗程和日用药量，在肝肾功能（ALT、AST；肌酐、尿素氮等指标。）不全时，对药物的消除减慢，应延长给药时间或减少用量。,
