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1、神经病理性疼痛革命性治疗药物 乐瑞卡(普瑞巴林),基本信息介绍,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,基本信息,普瑞巴林理化性质,具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似 不激活GABA受体 容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点 右侧链与靶点结合发挥药理作用,普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABA,Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298,H3N,O,(S),O,乐瑞卡(普瑞巴林)在全球所取得的成就,乐瑞卡自2004年在美
2、国上市，已经在美洲，欧洲，亚洲超过80个国家上市，获得了广泛的临床用药经验，是目前临床用量最大的治疗神经病理性疼痛药物。2010年全球销量31亿美金。 2007年被时代周刊杂志列为十大医学突破之一 2009 Q3, 乐瑞卡在亚洲新兴市场成为治疗领域第一药物，增长率58%。 乐瑞卡适应证广泛，美国批准用于PHN/DPN/癫痫/纤维肌痛/广泛性焦虑，欧洲批准用于外周/中枢神经病理性疼痛，亚洲大部分国家批准用于外周神经痛。,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,钙通道的结构,钙通道的结构图，包
3、括了1、2、和几个亚基,普瑞巴林是与2-亚基结合,电压门控钙通道2-蛋白的生理功能,电压门控钙通道的附属亚基 增强通道功能 调整通道(增强灭活) 其它未知功能,Arikkath, J Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,细胞外,细胞内,2,普瑞巴林 结合位点,脂质双分子层,普瑞巴林作用机制,突触,神经递质,2-亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,2-亚基,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Scienc
4、es.2006(28)2:75-82,普瑞巴林与2-亚基结合，减少钙离子依赖的兴奋性神经递质的释放，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥作用,过度兴奋神经元,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,过度兴奋神经元,4）降低了突触后膜的兴奋性，进一步降低了神经纤维网络的兴奋性,普瑞巴林与2-亚基结合发挥作用,1）普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基有效结合,2）结合后减少兴奋性神经元突触前膜的钙内流,3）减少兴奋性神经递质的释放，如谷氨酸物质、P物质、去甲肾上腺素等,发挥止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,Gee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776 Fink K, et a
5、l. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236 Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 Dooley DJ, et al. Synapse 2002(45)3:171-190 Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196 Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41 Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35,普瑞巴林与钙通道阻滞剂的区别,血管平滑肌 L型钙通道 1亚基结合 抑制Blocker,
6、中枢神经 N型钙通道 2-亚基结合 调节Modulator,普瑞巴林与CCB区别?,普瑞巴林不抑制或阻止 Ca2+ 通道 Ca2+ 通道拮抗剂 (e.g.Dihydropyridines/Verapamil): 与 1亚基蛋白结合 阻滞Ca2+ 通道 血压、心率影响普瑞巴林 调节 Ca2+ 通道与 2-亚基亚基蛋白 调节 Ca2+ 通道 心脏以及血管平滑肌上钙通道没有PGB(普瑞巴林)特异结合点（ 2-亚基蛋白结合）,无论是激酶激活还是炎性作用而处于过度兴奋状态的神经元，普瑞巴林减少兴奋性神经递质-P物质释放,0,2,4,6,8,10,12,14,16,P物质 (%总体/分),0.00,0.2
7、5,0.50,0.75,同侧CFA注射,10M普瑞巴林,0.00,0.25,0.50,0.75,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141,辣椒碱,辣椒碱+普瑞巴林,时间(分),时间(分),P物质 (%总体/分),普瑞巴林可显著减少P物质释放,CFA：完全弗氏佐剂,Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196.,*,0,50,100,150,200,3H谷氨酸释放(%基态),对照物,P物质,普瑞巴林+P物质,* P0.05 vs 基态,普瑞巴林(30mM)可减
8、少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响,普瑞巴林可显著减少谷氨酸释放,小结：普瑞巴林作用机制,与电压门控钙离子通道2-亚基配体结合 独特的作用机制 减少兴奋性神经递质的传递 经减少谷氨酸释放 在过度兴奋神经元 舒缓神经元兴奋相关癫痫，神经病理性疼痛以及焦虑等症状,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm 2007(64)14:1475-1482 Bock
9、brader HN, et al. ECE 2002,普瑞巴林药物动力学特征及临床优势,Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:2033,12,10,8,6,4,2,0,0,150mg/d,300mg/d,450mg/d,600mg/d,普瑞巴林剂量,Cmax(g/mL),给予健康志愿者多重剂量治疗,随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测,普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性,普瑞巴林用药方法,0,2,4,6,8,10,12,Cmaxss,Cavg,Cminss,每12小时 30
10、0 mg,每12小时 300 mg,每12小时 300 mg,普瑞巴林血浆浓度 (g/mL),每8小时 200 mg,每8小时 200 mg,每8小时 200 mg,在用药后每8小时、12小时的单次与平均 Cmax, Cavg, and Cmin 值,每日2次或3次给药，普瑞巴林的血浆分布相当,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,Cmax=最大血浆浓度 maximum plasma concentration; Cavg=平均血浆浓度 average plasma concentration; Cmin=最小血浆浓度minimum plasma c
11、oncentration. ss= 稳定状态 steady state=平均值 mean value,Bockbader HN, et al. Epilepsia 2001(42)7:86 Bockbader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:170 Data on file, Pfizer Inc,与普瑞巴林无相互作用的药物,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,用法用量,1周内 (根据需要) 300mg/d,2-4周后 (根据需要) 600mg/d,75mg
12、，每日2次,150mg，每日2次,单剂量给药，每日2次或每日3次 空腹或餐后服用均可 可根据个体反应情况灵活调整剂量,初始剂量 150mg/d,300mg，每日2次,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,*产品说明书LYRICA (pregabalin) capsules CV package insert. New York, NY: Pfizer Inc; 2007.,1/2,普瑞巴林: 禁忌与注意事项*,PHN，DPN研究中头晕与嗜睡 不良反应的发生为一过性反应,头晕,嗜睡,23%
13、,8%,4%,14%,7%,3%,产品说明书 LYRICA (pregabalin) capsules CV package insert. New York, NY: Pfizer Inc; 2007; LYRICA, Section 2.7.4 Summary of Clinical Safety Pfizer Inc.,DPN & PHN 研究,所有普瑞巴林研究,头晕,嗜睡,31%,22%,30%,42%,4%,4%,普瑞巴林停药率低,依从性差,综合影响,其他,普瑞巴林组(n=976),安慰剂组(n=586),患者百分比(%),Data on file, Pfizer Inc,疗效差,不
14、良反应,7项 DPN与PHN TID对照试验汇总,普瑞巴林安全性好,普瑞巴林有良好的耐受性 低停药率(10.8%普瑞巴林 VS 5.0%安慰剂) 老年患者对其有良好的耐药性 大部分不良反应为轻度到中度 ，且呈一过性 与剂量相关 多数常见的不良反应影响中枢神经系统 头昏和嗜睡 多数是短暂性存在的 不需要特殊的安全性监测手段 ECG, 生命体征, 实验室检查, SAEs,Data on file, Pfizer Inc Dworkin RH et al. Progress in Neurotherapeutics and Neuropsychopharmacology. 2008(3):167-1
15、87,普瑞巴林信息介绍,什么是普瑞巴林 作用机制 药代动力学 用法用量 安全与耐受性 疗效：临床循证医学依据 其它治疗药物 国际神经病理性疼痛诊疗指南,支持乐瑞卡（普瑞巴林）胶囊带状疱疹后神经痛（PHN） 适应症临床研究,所有研究为固定剂量。 为保证同等暴露，乐瑞卡治疗组患者（根据肌酐清除率）治疗剂量为300或600mg/日。 PBO=安慰剂（placebo)。 参考： 请见本品说明书； Sabatowski et al. Pain. 2004;109:26-35； Dworkin et al. Neurology. 2003;60:1274-1283；van Seventer et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:375-384.,van Seventer研究（PHN1）概述,van Seventer et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:375-384.,Dworkin研究（PHN2）概述,Dworkin et al. Neurology. 2003;60:1274-1283,Sabatowski研究（PHN3）概述,Sabatowski et al. Pain. 2004;109:26-35,
