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1、骨转移肿瘤治疗进展,中铁二十局医院肿瘤胸外科 苗满园,恶性肿瘤骨转移的现状,1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。 2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。 3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题； 4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。,骨转移原发肿瘤 conroy（429例） 乳腺癌： 32% 肺癌： 22% 前列腺癌：7.7%,转移癌国内报道（陈晓钟3270例） 肺癌 32.2% 乳腺癌 24.2% 不明原因 9.9% 鼻咽癌 5.2%
2、结直肠癌 4.3% 胃癌 3.9% 前列腺癌 3% 食管癌 2.9% 子宫颈癌 1.6% 甲状腺癌 1.4 % 肾癌 1.3 % 其它消化道肿瘤 0.73 % 软组织肉瘤 0.7 % 卵巢癌 0. 58 % 胰腺癌 0.43 %,骨转移死亡病例累计部位 ClainA报告2000例 脊柱 69% 骨盆 41% 股骨 25% 颅骨 14% 上肢骨 10%15%,晚期恶性肿瘤骨转移,1.在晚期乳腺癌可达 70%；2.晚期前列腺癌可达 85%；3.肺癌死亡病例中为 26.3%。,2、突发事件方面的舆情平时：研究突发事件特别是群体性事件中舆情发展变化的特点，需要及时掌握有关的舆情动态。前兆：及时收集报送
3、引发干部群众思想情绪波动的苗头性信息。爆发：要快速反应，在“第一时间”报送突发事件舆情。过程：要跟踪舆情变化报送态势性信息。结束：总结处理突发事件的经验、教训。关键词：及时反映，情况准确。,3、社会热点方面的舆情。现在社会热点问题很多，这些热点都在一定程度上反映了经济社会发展中的一些矛盾、难点，反映了人们对自身利益、国家发展及国际局势的关注和企盼。围绕着社会热点，人们总会发表各种各样的意见和观点，产生各种各样的思想认识，能否正确引导社会热点，在一定程度上取决于我们能否准确把握和分析热点。舆情信息工作，要及时跟踪热点问题的发展变化，切实加强对热点问题的分析，揭示热点问题产生的根源，善于提出引导舆
4、论和解决热点问题的对策建议。关键词：找根源，提建议,骨 转 移 表 现 形 式,成骨性病变 10.6% 前列腺癌 膀胱癌 15%乳腺癌 溶骨性病变 82.1% 肺癌 乳腺癌 骨髓瘤 混合型 8.3%,骨转移后的危害形式,骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫（瘫痪）肢体活动受限（运动功能障碍）总之，影响生活质量，甚至死亡。 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件（）,骨骼相关事件（）,1.病理性骨折;2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;3.椎体骨折或压迫;4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;5.高钙血症。,骨转移的靶向性问题 种子与土壤学说 主要有两个方面：(1)肿瘤细胞自身生
5、物学特性，即肿瘤细胞具有演进性，包括生长加速、浸润周围组织和远处转移等，与肿瘤的异质化有关。在单克隆性肿瘤的生长过程中，会附加有基因突变，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，结果形成肿瘤细胞群中并不是所有的瘤细胞均具有转移的特性，转移仅由其中一些具有转移能力的瘤细胞所致； 肿瘤细胞产生的粘附分子使其同骨小梁和基质细胞相结合； 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子；,2) 骨转移与骨骼解剖学特性和骨骼的生物学特性有关。 脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为红骨髓，这些部位血运丰富，含有大量血窦，肿瘤细胞从血液中可以毫无阻碍地进入并滞留在骨髓组织中； 骨是大量生长因子的储藏库：生长因子胰岛素样生长因子
6、血小板衍生的生长因子等 脊柱静脉系统位于硬脊膜和脊椎周围，无静脉瓣，有交通支与上、下腔静脉相连。其血流缓慢甚至停滞或逆流；,骨破坏的原因,1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加2.肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞,破骨细胞活性增加的证据,1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用于肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。,破骨细胞(osteoclasts)活性
7、增加的原因,甲状旁腺相关蛋白PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。 证据有： （1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达； （2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。 可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-有关。,骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究,1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产
8、生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。,1NKkB（转录因子）RANK（kb受体活化因子）、RANKL （kb受体活化因子培基）,基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。 TNF-由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。 阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。 NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录
9、，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。,2.OPG（osteoprotegerin）,OPG（护骨素）是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。,3IL-1、IL-6、IL-11,IL-1蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。 IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。 IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。 有
10、研究显示骨髓瘤细胞产生HGF（Hepatocyte growth factor），能诱导成骨细胞产生IL-11。,4 MIP-1（Macrophage inhibitory protein-1，MIP-1，巨噬细胞抑制蛋白）,该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，其抗体阻断破骨细胞形成。,5粘附分子,内源性v3在骨吸收中起关键性作用，v3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。v3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。,成骨性转移,
11、在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。 具体机制不详。 可能与转化生长因子（TGF-2）、成纤维细胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、甲状旁腺素相关蛋白（PTH-rP）、内皮素-1有关。,诊断 骨生化标记物,尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)； 来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N-端1型前胶原
12、(PINP)。,骨生化标记物,骨转移患者 尿NTX浓度、骨BALP显著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE发生风险明显增加， NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。 唑来磷酸可快速降低高水平NTX、BALP标记物水平，延长患者的生存时间。,X 线检查 注意的几个问题： 可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（96%）而敏感性较低（48%）。 ECT 异常 18 个月后 X 线才可以显示。 不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及 MRI) 发现异常进行进一步评估。 评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达
13、 30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。,CT 几个特点,全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。 显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。 CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。 CT 引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。,MRI,对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。 早期骨转移最敏感。 MRI敏感性 10
14、0%， CT敏感性 62.9% X线敏感性 48.1%。,全身骨显像骨转移瘤首选方法,当转移灶直径2mm并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有5%15%的局部骨代谢变化时也可以显示出来， 检出时间比X线检查早16个月，但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。 通常对全身骨显像阳性的部位再行X线平片或CT检查进一步证实。若X线检查为阳性则可以确认为转移灶，,PET-CT,PET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%， 同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。 PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性94.1%，特异性90
15、.5%，准确性为93.2%。,骨肿瘤的活检切取活检是最准确、最可靠的诊断方法,闭合活检(经皮穿刺)， 抽吸：适合于细胞成分丰富的肿瘤、骨髓肿瘤和转移瘤。 取芯：用于实质性肿瘤，尤其是含纤维、骨或软骨的肿瘤，能取到较多的肿瘤组织。 切开活检破坏肿瘤原有的屏障、包围带和软组织间室，造成肿瘤污染，应优先考虑闭合活检。,治疗 在骨转移的治疗必要认识： 恶性肿瘤病人出现骨转移是常见的现象； 骨转移产生的疼痛需要立即治疗； 单纯骨转移的病人生存期要长于内脏转移的病人； 骨转移病人症状的出现，要比肺转移及肝转移早，症状亦较之严重。,治疗原则,恶性肿瘤骨转移应该采取综合治疗的策略，就是要合理应用现有各种治疗手
16、段，控制肿瘤进展，缓解骨转移痛，预防和治疗骨相关事件，以改善患者生活质量，延长患者生存期。,治疗方法,具体的治疗手段 包括针对病因的全身抗肿瘤治疗化疗 缓解疼痛症状的药物治疗三阶梯镇痛 预防和降低骨相关事件的双磷酸盐治疗、 缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的放射治疗， 恢复机体功能而进行的外科骨置换治疗,(一)放射治疗用于骨转移治疗,一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险。,放射治疗后，照射部位局部止痛有效率约88，其中疼痛完全缓解率59，部分缓解及轻度缓解率29。脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。,
