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1、慢性乙型肝炎治疗的进展,HBV感染的流行情况,全世界HBV 感染者: 3.5亿中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌,慢性乙型肝炎的特点,慢性乙型肝炎,HBV持续复制,肝脏病变持续存在和发展,慢性乙型肝炎的抗HBV治疗,一.干扰素,二.核苷类似物,三.免疫调节剂(一) 非特异性免疫调节剂胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。(二) HBV特异性免疫调节剂Pre-S2和S蛋白疫苗CTL多肽疫苗DNA疫苗,干扰素对慢性乙型肝炎 治疗的进展,干扰素的疗效,干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)应答率为40%60%,持久应答率为20%40
2、%,干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症 Knodell指数下降,Hepatology, 1997,26:1621-1625,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景资料 42例慢性乙肝患者 6MU, tiw 24月 随访12月以上,*治疗组治疗前后对比P=0.01,干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组,干扰素治疗慢性乙型肝炎,根据5项长期随访（5-10年）研究结果：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;1
3、14:629Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257,Gastroenterology 19
4、93;105:1833 Hepatology 1999;29:971 Hepatology 1997;26:1621,干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低,HCC累积发病率 (%),50,25,0 2 4 6 8 10 12(年份),对照组,P=0.013,治疗组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗患者的生存率更高,累积生存率 (%),0 2 4 6 8 10 12(年份),50,75,100,治疗组,P=0.018,对照组,随访时间（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,干扰素治疗慢性乙肝小结,持久完全应答率： 20-4
5、0% 几点共识： 适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,PEG干扰素的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究,PEG干扰素的特性,水溶性，易迅速吸收 无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达40 h(一般干扰素为3-4 h) 随PEG逐渐降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次 降低抗
6、原性，减少干扰素抗体的产生,A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a (40KD) vs Interferon alfa-2a in Interferon-Nave Patients with Chronic Hepatitis B,Graham Cooksley, M.D. AASLD Annual Meeting Dallas, November 2001,Study Design,48 weeks,24 week follow-up,EOF,Study w
7、eeks,48,194 IFN-naive randomised,90 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,270 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw,24 weeks,EOT,0,6,12,18,24,4.5 MIU IFN -2a tiw,Demographics,PEG-IFN -2a 270 g n = 48,PEG-IFN -2a 180 g n = 46,PEG-IFN -2a 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Male 38 (75%) 34 (69%) 35
8、 (76%) 36 (75%)Oriental 48 (93%) 48 (98%) 46 (100%) 47 (98%)Mean age (y) 31 31 32 30Weight (kg) 67 64 63 65Cirrhotic (%) 8% 8% 9% 10%Baseline ALT 3.2 4.2 3.5 3.4 (x ULN),On-Treatment Quantitative HBeAg,4.5 MIU IFN -2a 90 g PEG-IFN -2a (40KD) 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 270 g PEG-IFN -2a (40KD),Study We
9、eks,Median HBeAg reduction,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1,2,4,8,12,16,24,Baseline,20,Mean Log10 Reduction in HBV DNA,Log10 HBV DNA (copies/ml),Study weeks,Baseline,5,6,7,8,9,10,1,2,4,8,12,16,20,24,HBeAg Loss at End of Follow-up,Patients with HBeAg loss Treatment Group N %4.5 MIU IFN -2a 13 / 51
10、25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 16 / 46 35% 270 g PEG-IFN -2a (40KD) 14 / 48 29%,HBeAg Seroconversion at End of Follow-up,Patients with HBeAg seroconversion Treatment Group N %4.5 MIU IFN -2a 13 / 51 25%90 g PEG-IFN -2a (40KD) 18 / 49 37% 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 15 /
11、 46 33% 270 g PEG-IFN -2a (40KD) 13 / 48 27%,0,5,10,15,20,25,30,Patients with response(%),End-of-Follow-up Combined Response*,*HBeAg loss, HBV DNA 500,000 copies/ml, ALT normalization,4.5 MIU IFN -2a,90 g PEG-IFN -2a (40KD),180 g PEG-IFN -2a (40KD),270 g PEG-IFN -2a (40KD),12%,26%,28%,19%,n = 51,n =
12、 49,n = 46,n = 48,Withdrawals,2 (4%) 1 1,1 (2%) 0 1,1 (2%) 0 1,1 (2%) 0 1,Non-SafetyFailure to returnOther,1 (2%) 1 0,1 (2%) 1 0,1 (2%) 0 1,2 (4%) 2 0,SafetyAdverse eventAbnormal lab,2 (4%),3 (6%),2 (4%),3 (6%),Total,Reason for withdrawal,PEG-IFN -2a 270 g n = 48,PEG-IFN -2a 180 g n = 46,PEG-IFN -2a
13、 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Dose Modifications,Reason for dose modification,14 (29%),15 (33%),16 (33%),10 (20%),N (%) requiring modification,1 14 11 3 2 3,2 11 10 0 1 4,2 11 5 6 0 5,2 5 2 2 1 5,Adverse event Lab abnormality Neutrophils ALT Platelets Other,PEG-IFN -2a 270 g n = 48,PEG-IFN -2a
14、 180 g n = 46,PEG-IFN -2a 90 g n = 49,IFN -2a 4.5 MIU n = 51,Absolute Neutrophil Count Before, During, and After Therapy,Mean neutrophils,Weeks,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,Platelet Count Before, During, and After Therapy,Weeks,Mean platelets,评议,PEG-IFN alfa-2a (40KD) 抗HBV疗效略优于IFN alfa-2a，但尚无明显统计学差异 PEG-IFN alfa-2a (40KD)对中性粒细胞减少作用较IFN alfa-2a明显PEG-IFN alfa-2a (40KD)对慢性乙型肝炎的疗效和安全性，尚须进一步临床验证。,
