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1、第四章 卤化反应技术,学习目标,1. 了解卤化反应的意义和重要的卤化剂； 2了解诺氟沙星合成原理和方法，对药物研制过程有一基本认识； 3进一步熟悉还原反应的应用； 4. 掌握硝化反应和卤化反应的基本知识。,提问：请同学们回顾以前学过的反应类型中哪些是能引入卤原子的反应？烷烃的取代反应； 烯炔的加成反应； 醇与PX3、SOCl2的反应； 芳烃与卤素的取代反应(芳环取代和侧链取代)。 -H的取代反应；,主要内容,概述 取代卤化 加成卤化 置换卤化 诺氟沙星的合成,第一节 概述,一、概念 在有机化合物分子中引入卤原子建立碳卤键的反应称为卤化反应。 二、卤化类型及卤化剂 取代卤化反应、加成卤化反应、置
2、换卤化反应,卤原子与有机物氢原子之间的卤取代反应取代卤化,卤化类型,卤原子与氢以外的其他原子或基团的卤置换反应 置换卤化,卤原子与不饱和烃的卤加成反应加成卤化,按卤化反应类型分类,常用卤化剂,1、卤素（原子量越小越容易进行卤化反应）卤素的反应活性：F2Cl2Br2I2有机卤化物稳定性：RFRClRBrRI有机卤化物的反应活性：RFRClRBrHClHBrHI卤化氢反应活性：HIHBrHClHF氢卤酸的刺激性和腐蚀性较强。氢氟酸：毒性大，需储存于塑料器皿中。 适用条件：可与烯烃、炔烃、环醚加成，与醇发生置换反应。,3、含硫卤化剂活性强 1）硫酰氯（ SO2Cl2，氯化砜 )物性：沸点69.1、无
3、色液体、有刺激性臭味适用条件：苄位氢原子的氯取代、酮的-氢原子的氯取代等。,2）亚硫酰氯（ SOCl2，氯化亚砜 ),物性：沸点79、无色液体、可溶于强酸、强碱和乙醇中 适用条件：适用于醇羟基和羧羟基的氯置换反应。,3）亚硫酰溴（ SOBr2，溴化亚砜 ),适用条件：可用于醇的溴置换反应；芳环上无取代基或具有给电子基的芳醛置换反应；,4、含磷卤化剂活性强,1）三卤化磷,2）三氯氧磷,适用条件：活性较弱，容易与羧酸盐类反应得到相应的酰氯。 特别适用于制备不饱和脂肪、氯以及含有对酸敏感的官能团。,适用条件：适用于醇羟基的卤置换，脂肪族羧酸的酰卤化反应。,3）五氯化磷,适用条件：主要用于活性小的羧酸
4、转化成相应的酰氯，如芳环 上含吸电子取代基的芳酸、多元芳酸烯丙酸等。,注意：一是要求生成酰氯的沸点应与POCl3的沸点有较大差距，二是羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基或烷氧基等敏感官能团，以免发生氯置换反应。,三、卤化技术的应用,1.制备含卤素的有机药物2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。 药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松：3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性,第二节 取代卤化,一、脂肪烃及芳烃侧链-位取代卤化 二、芳环上的取代卤化 三、羧酸及其衍生物的-位取代卤化,一、脂肪烃及芳烃侧链-位取代卤化,1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温
5、、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。,烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。,一、脂肪烃及芳烃侧链-位取代卤化,2影响因素 （1）引发条件 高温、光照或自由基引发剂 （2）作用物结构 被卤化物氢原子活性次序为： ArCH2-HCH2=CH-CH2-H叔C-H仲C-H伯C-H,一、脂肪烃及芳烃侧链-位取代卤化,3应用实例：对硝基苄基溴的合成自由基反应,（1）在装有机械搅拌及石英管（内装卤钨灯）的反应器内，加入溶剂和对硝基甲苯，搅拌下升温至回流，打开卤钨灯。（2）回流液不呈红棕色，滴加溴。（
6、3）用薄层分析或色谱分析确定反应终点，减压蒸馏回收溶剂，加石油醚重结晶得产品。,对硝基苄基溴生产流程,二、芳环上的取代卤化,1.反应历程,二、芳环上的取代卤化,2影响因素与反应条件 （1）芳烃结构 芳环上含有给电子基时，卤取代容易进行，主要形成邻对位异构体，常发生多卤代反应；反之，芳环上含有吸电子基时，卤化反应难以进行，需要加入催化剂并在较高温度下进行。 （2）卤化剂 活性次序是：F2Cl2Br2I2 .（3）催化剂常用的Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等 .,二、芳环上的取代卤化,3应用,三、羧酸及其衍生物的-位取代卤化,（1
7、）一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行-卤代。,（2）还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应 。,第三节 加成卤化,一、卤素与烯烃加成 二、卤化氢与烯烃加成,一、卤素与烯烃加成,1.反应原理,说明：（1）氯和溴与烯烃的加成产物主要是反式加成物。（2）随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，也可得到不同比例的顺式加成物。,一、卤素与烯烃加成,2. 影响反应的因素： a. 烯键邻近基团烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。 b. 卤素活泼性Cl正离子的亲
8、电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。 c. 溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。 d. 温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。,一、卤素与烯烃加成,二、卤化氢与烯烃加成,1反应原理亲电加成 （1）反应历程 质子对双键进行亲电进攻，形成一个碳正离子中间体，然后卤素负离子与之结合，形成反式加成产物。遵循马氏规则。,二、卤化氢与烯烃加成,（2）影响因素 卤化氢的活性：HIHBrHClHF。条件：可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤
9、化氢水溶液；反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。,二、卤化氢与烯烃加成,（2）应用 操作时，于低温下通入干燥的氯化氢，反应结束后除去多余的氯化氢即得产品。,二、卤化氢与烯烃加成,2反应原理自由基加成 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物过氧化物效应。,第四节 置换卤化,一、醇羟基的置换卤化 二、羧羟基的置换卤化 三、酚羟基的置换卤化 四、醚的置换卤化 五、其他官能团的置换卤化,一、醇羟基的置换卤化,1醇和卤化氢或氢卤酸反应 （1）基本原理 可逆的平衡反应：,增加反应物醇或HX的浓度，不断将产物或生成的水从平衡混合物中移走。移走水的方法可以加脱水剂或采
10、用共沸带水。常用的脱水剂有浓硫酸、磷酸、无水氯化锌、氯化钙等；常用的共沸溶剂有苯、甲苯、环己烷、氯仿等。 醇活性：苄醇、烯丙醇叔醇仲醇伯醇 卤化氢的活性：HIHBrHCl。,一、醇羟基的置换卤化,（2）应用 碘置换。特点：a快;b生成的碘代烃移出反应体系;c用碘化钾和95%的磷酸或多聚磷酸。,一、醇羟基的置换卤化,溴置换。a采用恒沸氢溴酸加入浓硫酸作催化剂,一、醇羟基的置换卤化,氯置换。活性大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯置换反应。 注意：温度过高，会产生脱卤化氢、异构化、重排等副反应。,一、醇羟基的置换卤化,2醇和卤化亚砜反应（1）基
11、本原理 优点：反应活性高；产物容易分离纯化，且异构化等副反应少，收率较高；选用不同溶剂，可得到指定构型的产物；与其他试剂合用增强其选择性等。 缺点：反应中大量的HCl和SO2气体逸出污染环境；氯化亚砜易水解，需在无水条件下反应,一、醇羟基的置换卤化,（2）应用 含有碱性官能团化合物反应。,对酸敏感的醇类的氯置换反应。,一、醇羟基的置换卤化,3醇和含磷卤化物反应 （1）醇和三卤化磷、五氯化磷反应,活性比卤化氢大，且活性PX5PX3。具有重排副反应少、 收率高等优点。,二、羧羟基的置换卤化,进行羧羟基卤置换常用的试剂的活性次序大致为：PCl5 POCl3 SOCl2PCl3。 不同结构羧酸的卤置换
12、活性不同，一般规律是：脂肪酸芳酸；芳环上含给电子基的芳酸无取代的芳酸芳环上含吸电子取代基的芳酸。,二、羧羟基的置换卤化,1.五氯化磷为卤化试剂 主要用于活性小的羧酸转化成相应的酰氯，如芳环上含吸电子取代基的芳酸、多元芳酸烯丙酸等。 注意：一是要求生成酰氯的沸点应与POCl3的沸点有较大差距，二是羧酸分子中不应含有羟基、醛基、酮基或烷氧基等敏感官能团，以免发生氯置换反应。,二、羧羟基的置换卤化,2.三氯氧磷为卤化剂 它与羧酸作用活性较弱，但容易与羧酸盐类反应得到相应的酰氯。 特别适用于制备不饱和脂肪酰氯以及含有对酸敏感的官能团。,二、羧羟基的置换卤化,3三氯（溴）化磷为卤化剂 三氯（溴）化磷的活
13、性比三氯氧磷小，一般适用于脂肪羧酸的卤置换反应。 应用：镇咳药喷托维林的中间体合成,二、羧羟基的置换卤化,4. 氯化亚砜为卤化试剂优点： 产物纯 对其他官能团影响小 操作简单 反应速度快,二、羧羟基的置换卤化,抗生素苯唑西林的侧链合成,二、羧羟基的置换卤化,5应用实例 乙酰水杨酰氯的制备制备方法：在干燥的反应器中，依次加入吡啶、阿司匹林、氯化亚砜。装上冷凝器（接有害气体吸收装置）。加热反应，冷却，倾入干燥的锥型瓶中，加无水丙酮混匀，密封备用。,三、酚羟基的置换卤化,1基本原理酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2 均不能在酚的置换反应中有满意的效果。一般需用强卤化剂，如PCl5，
14、PCl5/POCl3 的混合物, 或有机磷卤化物。活性： PCl5 POCl3 POCl3活性相对弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。用五氯化磷进行卤置换反应时，温度不宜过高。,原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大， 置换能力越低。,三、酚羟基的置换卤化,置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂 沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。,四、醚的置换卤化,1.浓的氢卤酸,四、醚的置换卤化,2. Lewis酸 BBr3可在二氯甲烷的回流温度或室温下进行，选择性好，能在其他官能团存在下裂解甲醚。,四、醚的置换卤化,3. 吡啶盐酸盐,4.三卤化磷 芳基烷基醚在PBr3和D
15、MF作用下可断裂醚键，直接生成溴代芳烃。,四、醚的置换卤化,5应用 醚类的卤置换反应的应用主要有二：一是在官能团保护中脱去醚类保护基；二是制备卤代烃及酚类化合物。,第五节 应用实例诺氟沙星的合成,诺氟沙星（氟哌酸） 分子式：C16H18FN3O3 结构：化学命名：1-乙基-6-氟-4-氧-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉酸,一、概述,性质：白色、淡黄色，无臭，味微苦熔点：218-224C溶解性：水、乙醇 极微溶；DMF微溶醋酸、盐酸、氢氧化钠易溶紫外吸收（钠盐）273、325、336nm波长处吸收最大,用途：本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆
16、菌等引起的急性感染有显著疗效。对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。,合成路线一 生产上普遍采用的方法,原料价廉易得，操作简单， 但反应时间长，后处理困难。 整体收率偏低，为52%,合成路线二 新工艺，新路线,形成螯合物有 利于与哌嗪缩 合，提高收率，为62%。,二、诺氟沙星的合成工艺,3-氯-4-氟苯胺的合成,硝化,氟化,还原,1、合成路线,3,4-二氯硝基苯的合成工艺原理混酸硝化，芳香族亲电取代反应。,工艺过程 将硫酸和硝酸按比例投入反应釜，降温至60以下， 滴加邻二氯苯。滴毕，于60下反应2h。冷却，冰解。 离心分离，固体水洗至中性，干燥得黄色结晶。 Mp39-41，收率88%，纯度96%。,
