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1、重症哮喘与激素治疗进展,沈阳军区总医院呼吸科,主要内容,亚太地区哮喘现状调查（AIRIAP） 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,亚太地区哮喘现状研究调查（AIRIAP）,调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态度，行为等进行调查。 参加 国家：中国、香港、台湾、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取108，000个家庭。 中国在北京、上海、广州进行，随机抽取26999个家庭，共有400户哮喘家庭接受调查。,关 键 发 现 之 一,我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离,GINA 诊治指南 无睡眠障碍,中国的调查发现43% 的哮喘
2、患者有睡眠障碍27% 至少每周一次,过去4 周出现睡眠障碍,GINA 诊治指南 无或极少需要看急诊/住院,中国的调查发现33% 在过去一年去过急诊其中16% 住过院,Summary of Hospital and Emergency Visits for Asthma in Past Year,Have Lost Work/School Days in the Past Year Due to Asthma,GINA 诊治指南 没有误工和误学,中国的调查发现 25%(20%)在过去一年出现误工和误学,肺功能检查的频率,GINA 诊治指南 肺功能正常或接近正常,中国的调查发现 超过 42% 的患
3、者 从来没有作过肺功能检查,关 键 发 现 之 二,预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘 的比率非常之低。,84%的患者不知道气道炎症可以 通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制,炎症或症状是否可以治疗,目前美国使用吸入皮质激素患者的比率,在美国，86的中度哮喘患者长期吸入皮质激素,目前中国使用吸入皮质激素患者的比率,医生为哮喘患者制定的长期治疗计划,哮喘的药物治疗,我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并
4、伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自行或经治疗后缓解。 GINA 文件2001年7月,IL-3,IL-5 GM-CSF,损伤,炎症,IL-4,IL-13,IL-9,IL-4,IL-3,环 境,树突状细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,平滑肌,神经,血管,成纤维母细胞,蛋白水 解酶,污染 酶 病毒,粘液,重建,高反应性,气道狭窄,症状,介质,白三烯 组织胺 PGs 酶,症状,肺功能受损,气道高反应性气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发
5、病金字塔,重症哮喘 severe asthma,重度持续哮喘 哮喘重度、严重发作 脆性哮喘（brittle asthma）,重度持续性哮喘,症状持续存在，夜间频繁发作 频繁使用短效2激动剂 日常生活严重受限 一般治疗效果不佳 持续气流受限和/或血气异常 频繁加重或使用全身激素 频繁急诊治疗 FEV1，PEF30%,病理改变,BAL中性粒细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。 Wenzel et al AJRCCM 1999，2000 哮喘持续状态：BAL中性粒细胞为主炎症，IL-8水平增高。Lamblin et al，AJRCCM 1998 与轻症哮喘相似，但更为严
6、重（支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的T-淋巴细胞增高）Vrught et al，JACI 1996,重度、严重度哮喘急性发作,哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急性重症哮喘（severe acute intractable asthma） 急性气道阻塞和/或血气异常 过度使用短效2激动剂 需全身应用糖皮质激素 需急诊治疗,病理改变,急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。Sur et al，Am Rev Respir Dis 1993 慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞浸润为主。Carroll et al，ERJ 1996,难治性哮喘诊断标准,主要标
7、准：为使哮喘控制到轻中度水平 需不间断或基本不间断（1年中超过50%的时间）使用口服糖皮质激素； 需要大剂量吸入糖皮质激素 次要标准： 除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂； 需要每天或几乎每天使用短效2受体激动剂控制哮喘症状； 持续气道阻塞（FEV120%）; 每年至少1次因哮喘急诊; 每年口服糖皮质激素至少加量3次以上; 口服或吸入糖皮质激素减量25%时症状立即恶化; 既往有几乎致命的哮喘发作史。 诊断需同时满足至少1条主要标准和2条次要标准 Am J Respir Crit Care Med, 2000; 62: 2341,重症哮喘,哮喘持续状
8、态既往：哮喘严重持续发作达24小时以上，经常规药物治疗无效。ATS：哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞 或发作后哮喘病情加重，且对常规治疗无效的急性哮喘发作。 哮喘猝死：哮喘突然急性严重发作，病人在 24h内死亡,重症哮喘,脆性哮喘（Brittle Asthma，BA）1977年Tuner-Warwich报告：哮喘肺功能三种类型： 治疗后PEF始终不能恢复正常，但有一定程度可逆； FVC改变可逆而FEV1和PEF降低不可逆； FEV1和PEF在治疗前后一段时间内大幅度波动，即为“漂移者”脆性哮喘（BA） ATS：突发、严重、危及生命的哮喘发作。,重症哮喘,Ayres： I型BA：采取了正规、有力
9、的治疗措施，包括ICS （1500g/d）或口服相当剂量激素，同时联合吸入支气管扩张剂，连续观察至少150天，半数以上观察日的PEF变异率40%。 II型BA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3h内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。经期前哮喘发作往往属于此类型。,重度哮喘的病理改变,痰中以中性粒细胞炎症为主，BALF及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。 与COPD不同，中性粒细胞炎症与FEV1 下降无明显相关性。 气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。,我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念
10、哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究,糖皮质激素- 最有效的抗炎药物,主要作用机制多环节炎症抑制 减少白细胞聚集，抑制炎症反应 抑制组胺和各种炎性介质的释放 减少毛细血管的通透性 稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放 松驰支气管平滑肌 增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素,结 构 细 胞,炎 症 细 胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体, 细胞因子介质, 渗漏, 受体, 腺体分泌, 数量 （凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,n
11、GRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,常用糖皮质激素分子结构的比较,强的松必须在肝内将11-酮基转化为11-羟基才能有药理作用* 肝功能不全者不宜使用强的松*,*新编药物学，1997,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH2OH,强的松,O,6,16,HO,OH,C=O,CH2OH,强的松龙,9,常用糖皮质激素药理学特性比较,抗炎作用 水钠潴留
12、作用 氢化可的松 1 1 强的松 4 0.8 强的松龙 4 0.8 甲强龙 5 0 去炎松 5 0 地塞米松 25 0甲强龙的抗炎作用比强的松强1.25倍 甲强龙的水钠潴留作用比强的松/强的松龙小,常用糖皮质激素药理学特性比较,糖皮质激素入血后,部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质* 氢化可的松在血浆中(浓度小于25ug%)约有90%以上与血浆蛋白结合，77%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合，15%与白蛋白结合* 强的松龙约50%与血浆蛋白结合* 合成的糖皮质激素较天然的生物活性强，主要原因是与血浆蛋白结合少，而游离的部分多* 甲强龙在体内与白蛋白和CBG形成弱的，可解离的结合。结合型甲强龙约
13、为40%，*,蛋白结合力 GCS 转运蛋白(CBG) 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲强龙 100 地塞米松 100,* 临床用药汇编1995 * Data from PNU file,常用糖皮质激素药理学特性比较,氢化可的松,强的松,强的松龙,甲强龙,去炎松,地塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,710,1.糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能 起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file 2、甲强龙比强的
14、松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲强龙比强的松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991,常用糖皮质激素药动学特性比较,血浆半衰期(min) 生物半衰期(hr)氢化可的松 90 8-12强的松 60 12-36强的松龙 200 12-36甲强龙 180 12-36去炎松 300 12-36地塞米松 100-300 36-54,*Data from Pharmacia&Upjohn file,常用糖皮质激素药动学特性比较,相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度(mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 50 地塞米松 0.75 3.25 50,
