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1、1,急性冠脉综合征抗凝治疗进展,第二附属医院 吴延庆,2,3,凝血瀑布,2018年9月26日3时1分,4,抗凝药物,普通肝素（UFH） 低分子肝素(LMWH) 磺达肝癸钠 匹伐卢定,5,抗栓药物作用靶点,6,我国ACS抗凝治疗现状,低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%,ShuZheng Lu,et al. GRACE Investigators 2005. ESC poster.,7,普通肝素 (UFH),多糖链的异构混合物 分子量3,000-30,000道尔顿 治疗窗窄 需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）,目标50-75s 剂量： 首剂60-70IU/Kg，最大5000
2、IU 续以12-15IU/Kg/h的静脉输注，最高可达1000IU/h,8,Weitz J, et al. N Engl J Med 1997,普通肝素 (UFH),9,UFH in ACS (N = 1353),Oler et al. JAMA 1996;276:811-6,10,UFH优点,可迅速被鱼精蛋白中和 1mg鱼精蛋白中和100U的UFH 副作用：低血压和心动过缓 不经肾清除 能有效调节接触激活途径,11,UFH缺点,临床缺点 肝素诱导血小板减少症（HIT） 肝素引起的骨质疏松症 药代动力学的限制 抗凝反应不稳定（与血浆蛋白，内皮和巨噬细胞结合） 无法穿透凝血块 刺激血小板聚集 抑
3、制血小板4因子 需频繁监测APTT,12,UFH使用方法,其治疗理想水平未充分确定 现有证据支持方案 静脉冲击60-70U/kg最大5000U 后以12-15U/kg/h，最大1000U静点渐调节达APTT值50-75s 结束：断乳方法渐停用,13,低分子肝素 (LMWH),肝素的解聚化合物，分子量2000-10000道尔顿 抑制FXA强度大于FIIa，为1.9-12倍 剂量 1 mg/kg SC q 12 hrs,14,依诺肝素,Weitz J, et al. N Engl J Med 1997,15,LMWH优点,抗凝效果稳定 生物利用度高 血小板激活更少 不能被血小板因子4中和 更长半衰
4、期 低HIT风险 剂量依赖清除机制 多数从肾脏途径清除 除肾衰和肥胖患者不需监测抗Xa活性,16,出血风险,剂量依赖 高龄 女性 低体重 肾功能不全 介入操作,17,ENOXBolus 30 mg IV 1.0 mg / kg Q12h,Pt. with UA/NQMI 3 days Bolus 70 U / kg INF 15 U / kg / h,Major Bleeding Serious AEs,ASA,aPTT 1.5-2.5 x control,Hosp DC (or 8 days),TIMI 11B,Protocol Design,Death, MI, Urgent Revasc
5、ularization,Acute Phase Protocol,Antman et al, Circulation 1999 Oct 12;100(15):1593-601,18,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,2,4,6,8,10,12,14,P=0.029 RRR 15 %,UFH,ENOX,16.7 %,14.2 %,%,Days,14.5 %,12.4 %,P=0.048 RRR 15 %,Primary Results,E. Antman for The TIMI 11B Investigators Circulation 1999.,TIMI 11B,De
6、ath/MI/Urgent Revascularization at 14 Days,19,JACC 2000;36:693,ESSENCE研究：死亡，MI，心绞痛,20,Peterson JL: JAMA 2004; 292:89-96,21,LMWH in ACS,FRAMI BIOMACS II HART II ASSENT PLUS AMI SK ASSENT III ENTIRE / TIMI 23 ASSENT III PlusExTRACT-TIMI 25 TETAMI,STEMI,FRICFRISCFRAXISFRISC IIESSENCETIMI 11 BACUTE IINI
7、CE 3INTERACTA to Z SYNERGY,UA / NSTEMI,不同的 LMWH，不同的关注方向 依诺肝素的试验证据最多,依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多,22,不同的LMWH，不同的关注方向,1985: 速碧林上市，用于血透的适应症 1987: 速碧林用于普外科手术的血栓栓 塞症的预防 1992: 骨科手术预防的适应症得到批准 1993:速碧林 DVT治疗的适应症上市,那曲肝素（速碧林） 最早参与血液透析和外科手术的 血栓栓塞症的预防和治疗研究， 为透析和DVT抗凝预防和治疗首选,23,不同的LMWH，不同的关注方向,法安明着重致力于高出血风险的患者（老年人、内科
8、重症患者、肾功能不全患者）的抗凝治疗，多项研究证明其安全性法安明通过FAMOUS, CLOT等研究，证明其与UFH/其他LMWH相比，对于癌症患者长期抗凝治疗更具有效和安全性,达肝素（法安明） 对于高风险患者血栓栓塞症的预防和治疗 的研究最多，经验最多， 成为高风险患者和癌症患者抗凝首选,24,不同LMWH大同小异、都是有效的抗凝药物 不同 LMWH 有不同的分子量和不同的抗Xa/IIa比值，但过分强调这一点对临床医师并无重要意义从目前的研究可以看出：1）治疗ACS：克赛的试验最多/效果最好2）血透和VTE：速碧林3）高危/肿瘤病人：法安明临床医师用药习惯非常重要，常择“熟”而非择优 但不同的
9、病人最好用不同LMWH,不同的LMWH，不同关注方向,25,NSTE ACSs急性期,26,Xa因子：凝血过程的关键步骤,Rosenberg 32:718,抑制1分子 Xa 能减少 50 分子凝血酶 (IIa)产生,内源性途径,外源性途径,1,50,Xa,X,II,Fibrin,Fibrinogen,Clot,IIa,27,Herbert et al. Cardiovasc Drug Rev 1997;15:1-26 van Boeckel et al. Angew Chem Int Ed Engl 1993;32: 1671-90,单体药物 无病原体污染风险 高选择性 一天一剂 皮下注射迅速
10、起效 (Cmax/2=25 min),磺达肝癸钠 Xa因子合成抑制剂,不经肝代谢 除与抗凝血酶（AT）结合外，不与蛋白结合 无 HIT发生病倒 老年人不需调整剂量,28,IIa,II,Fibrinogen,Fibrin clot,外源途径,内源途径,AT,Xa,AT,AT,Fondaparinux,Xa,Antithrombin,磺达肝癸钠 (AT依赖): 作用机制,Olson et al. J Biol Chem 1992;267:12528-38 Turpie et al. N Engl J Med 2001;344:619-25,THROMBIN,Recycled,29,皮下注射后25分
11、钟内迅速起效并达峰值,磺达肝癸钠：药代动力学,Donat et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(suppl):1-9,30,磺达肝癸钠,极好的生物利用度 血浆清除半衰期为17h 以原形尿液清除 不会导致HIT 可通过重组VIIa逆转,31,OASIS 5: 41国参与的国际多中心随机双盲试验,20,078 UA/NSTEMI患者,磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,阿斯匹林、氯吡格雷、糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，准备行PCI介入治疗,随机,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s
12、.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,随访9天,32,随访9天：磺达肝癸钠不逊于依诺肝素 (主要终点事件: death/MI/RI),Fondaparinux: 5.8% (579 events) Enoxaparin: 5.7% (573 events),Time to event death/MI/RI up to day 9,33,随访
13、30天：磺达肝癸钠明显减少死亡率 vs.依诺肝素,Fondaparinux: 2.9% (295 events) Enoxaparin: 3.5% (352 events),天数,累积风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02,Enoxaparin,Fondaparinux,0.04,34,随访6月：磺达肝癸相关的事件减少持续存在,Fondaparinux: 5.8% (574 events) Enoxaparin: 6.5% (638 events),天数,累积风险,
14、0.0,0.02,0.04,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,HR: 0.89 95% CI: 0.80-1.00 p=0.05,Enoxaparin,Fondaparinux,0.08,35,Fondaparinux: 2.2% (217 events) Enoxaparin: 4.1% (412 events),天数,累积风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,HR: 0.52 95% CI: 0.44-0.61 p0.001,Enoxaparin,Fondaparinux,磺达肝癸钠减少9天
15、内大出血事件达一半 vs. 依诺肝素,36,磺达肝癸钠减少9天的各种出血事件,*HR (95% CI): 0.44 (0.39-0.50);*n=7 with fondaparinux vs. 22 with enoxaparin; *HR (95% CI): 0.55 (0.41-0.74),OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,37,磺达肝癸钠减少主要出血事件 的效益持续到6个月,天数,累积风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,HR: 0.72 95% CI: 0.64-0.82 p0.001,Enoxaparin,Fondaparinux,Fondaparinux: 4.3% (417 events) Enoxaparin: 5.8% (569 events),38,Fondaparinux: 15.0% (1493 events) Enoxaparin: 17.1% (1698 events),磺达肝癸钠显示了持续6月的净临床收益(Death/MI/RI/Major Bleeding),天数,累积风险,0.0,0.05,
