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1、老年患者的靶向治疗,中国医学科学院肿瘤医院 储大同 2010年4月17日 沈阳,恶性肿瘤多发于老年患者,美国1995-1999年按照性别和年龄的癌症发病率和死亡率,Edwards BK, et al. Cancer 2002;94:27662792.,中国人口正在不断老龄化,资料来源：21世纪中国人口与经济发展,中国人口的年龄性别结构：2000年（灰色）和2050年（白色）,癌症和心血管死亡,2008 Caner Statistics American Cancer Society report 2008,1.心血管病的死亡率正在降低 2. 癌症的死亡率没有明显下降 3. 在高龄老年人中癌症死
2、亡反而有上升趋势,老年人群的肺癌发病率,美国：大约有50%被诊断的肺癌病例， 68%的肺癌死亡病例来自65岁以上的老年人口,Gridelli C et al Eur J Cancer 1997; 33:2313-2314,27,346,老年肺癌患者的特点,Higton et al, Lung Cancer 2009,来自英国的单中心的大宗病例调查,体力状态差 放化疗机会少 由于存在心血管合并症或耐受性差等潜在原因,病理确证率较低,老年NSCLC患者的化疗,长春瑞滨单药治疗老年NSCLC随机III期研究 (ELVIS)-意大利研究组,ELVIS 研究是专为老年(70岁以上)的患者设计的化疗研究
3、第一次显示化疗可以延长老年NSCLC患者生存,长春瑞滨单药化疗安全性,治疗组71例患者毒性可评价,包括所有报告的WHO分级1度以上的毒副反应,MILES 研究 II/ III 期随机对照研究,R,治疗到进展？ 以生存为主要终点？,N=707,Gridelli Lung Cancer 2001,MILES 研究生存疗效,Palliative chemotherapy for elderly metastatic NSCLC Non-Platinum based,Raymond Ng et al, Clinical Lung Cancer 2005,Non-platinum based Chemo
4、therapy: Single agent is significantly better than BSC (ELVIS) Single agent is more suitable than Doublets,RANDOM I ZE D,ID : 30,Version:,Content Owner:,Modified by: ; Date:,晚期非小细胞肺癌的二线化疗：JMEI,Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004,Alimta (n=283)500 mg/m2 iv q3wks,Docetaxel (n=288)75 mg/m2 iv q
5、3wks,老年晚期肺癌患者可从二线化疗中受益 JMEI 老年亚组分析,小于70岁患者中位生存,大于等于70岁患者中位生存,J Clin Oncol, 24:4405-11. 2006,7.8月对8.0月,9.5月对7.7月,老年NSCLC化疗小结,老年患者的耐受性限制使单药化疗成为更常使用的手段。 长春瑞滨单药治疗首先观察到可以延长老年NSCLC患者生存，但研究规模较小。 后续其他研究的证据效力未能建立老年NSCLC的新的标准治疗。培美曲赛、吉西他滨分别对腺癌和鳞癌的疗效值得探讨。 单纯化疗对老年NSCLC患者的疗效有限，急需开发新的治疗手段以使更多老年NSCLC受益。,靶向治疗,NSCLC靶
6、向治疗药物选择 单克隆抗体 贝伐单抗 西妥昔单抗 TKI： 吉非替尼 厄罗替尼,贝伐单抗联合紫杉醇卡铂方案可以延长生存,Sandler N Engl J Med 2006,CP x 6 (n=444),Bev (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434),PD*,PD,Bev,E4599 研究设计1,既往未化疗 IIIB/IV期非鳞癌 (n=878),在紫杉醇/卡铂的基础上联合贝伐单抗 未延长老年患者的OS和PFS,Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ, et al. Program and abstracts of t
7、he 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 7535.,*P = .063 vs PC (HR for PFS: 0.76 95% CI: 0.57-1.01). P .001 vs PC. P = .40 vs PC. P = .0027 vs PC.,Grade 3/4 toxicity more common in patients 70 years of age,Grade 4 neutropenia worst tox
8、icity in both arms (P = .06) BPC: 34% PC: 22%,Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 7535.,AVAiL研究纳入了相对年轻的患者群体,Reck 2009 JCO,然而AVAiL研究中贝伐单抗治疗组生存无获益,AVAiL: 贝伐单抗联合
9、吉西他宾顺铂 生存无显著延长,其原因可能部分来自两个研究选用的不同的基础化疗方案（强度、副作用）,ECOG4599 贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂,贝伐单抗的主要毒副反应（%）,NA: not available,EGFR单抗联合含铂两药化疗：FLEX,Pirker R et al, Lancet 2009; 373: 152531,NSCLC 湿性（有胸水）IIIB/IV期 EGFR表达,长春瑞滨顺铂 + 西妥昔单抗,长春瑞滨顺铂,化疗 顺铂 80mg/m2, d1 长春瑞滨 25(30)mg/m2, d1& 8 每3周方案，最多6周期,维持 西妥昔单抗 直到PD或出现 不可耐受毒性,西妥昔单抗
10、起始剂量 400mg/m2 随后每周 250mg/m2,主要终点 OS,入组包括了所有组织学类型患者及体力状态评分较差患者,FLEX研究：总生存期,mOS: 11.3m vs 10.1m,HR:0.871 95% CI: 0.762-0.996log Rank: P=0.044,老年患者获益同样不明显,Pirker R et al, Lancet 2009; 373: 152531,FLEX研究试验设计缺陷,在当时有限学术数据和认识的历史条件下（IPASS之前），各项人口学条件在不同种族亚组分配中极端不一致。如腺癌在高加索人和亚洲人中的比为44%比72%；女性为27%比46%；从不吸烟者为17
11、%比52%；KPS 0/1分的为81%比94%；研究后用小分子TKI者比为17%比61%。在亚洲人组中西妥昔和非西妥昔单抗组腺癌的比例也不同，为65%比80%；使用小分子TKI者比为50%比73%。而这些恰恰就是目前所知小分子TKI有效的优势筛选条件。因此，造成了高加索人和亚洲人中位生存期9.6比19.5个月的重大差距！也使得亚洲人群内化疗加西妥昔单抗组比单纯化疗组中位生存期为17.6比20.4个月的费解现象。,单抗类靶向药物治疗老年NSCLC,这类药物需要联合化疗使用，不能耐受化疗的患者则获益机会较少。 虽然这类药物在总体人群中显示可延长生存，但老年患者的获益不如相对较年轻的患者群体 单抗类
12、靶向药物联合化疗时毒性增加 其中贝伐单抗有高血压等副作用，对伴有心血管疾病的老年患者的应用需要慎重。,以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂,IPASS研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 * 生存预期 12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV,主要研究终点无进展生存期 (非劣效性)次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性研究生物标记EGFR 基因突变EGFR基因拷贝数目EG
13、FR蛋白表达,研究终点,T. Mok 2009 NEJM,人群特征 (ITT 人群),a3个统计学分层因素之一b与常住国家的范畴不同,年龄65岁 中位年龄 (范围), 年 女性a WHO PS 0 / 1 / 2a 不吸烟a 轻度吸烟a 中位吸烟时间, 年 中位停止吸烟时间, 年 转移 自诊断时间: 6 月 中国裔b 日本裔b,73 57 (24-84) 79 26 / 64 / 10 94 6 11.5 (N=38) 24.6 (N=38) 75 96 52 19,卡铂/紫杉醇, % (N=608),吉非替尼, % (N=609),74 57 (25-84) 79 26 / 63 / 11
14、94 6 14.5 (N=39) 23.4 (N=39) 76 94 50 20,卡铂/紫杉醇,吉非替尼,停药后的治疗 (ITT 人群),*患者可能在试验期间接受其他化疗方案治疗和/或EGFR TKI *1% 的患者也使用了EGFR TKI 不包括放疗、手术、内科治疗和其他治疗方法EGFR TKI：表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,Mok et al ESMO LBA 2, 2008,IPASS研究 EGFR 突变阳性与阴性患者的PFS,EGFR 突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验 p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼事件数, 97 (73.5%) C / P事件数, 111 (86.0%),吉非替尼(n=132) 卡铂/紫杉醇(n=129),ITT人群,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,
