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1、2型糖尿病药物联合治疗的实施策略,中山大学附属第二医院内分泌科 刘 丹,2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则 口服降糖药物解析 阿卡波糖在联合用药中的应用 案例分析,2型糖尿病自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖 糖尿病诊断 未控制的高血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病史（年）,血糖 (mg/dL),相对功能 (%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,50,100,150,200,250,
2、300,350,空腹血糖,餐后 血糖,微血管并发症,2型糖尿病药物联合治疗的原则,以血糖为中心 全面控制代谢异常及多种危险因子,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-65,UKPDS:超重糖尿病患者HbA1c的变化,年,- 0.25,0,2,4,6,8,10,常规饮食治疗格列苯脲 二甲双胍胰岛素氯磺丙脲,UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效,单用格列本脲、氯磺丙脲(A组)、胰岛素(B组)、二甲双胍(肥胖)(C组) HbA1c控制在7%以下病例A(%) B(%) C(%) 3年 50 47 44 6年 34 37 34 9年 24 28 13,联合和单独用药在HbA1c达
3、标率的比较,3.75/735 mg,1796 mg,7.6 mg,患者百分比,平均最终剂量,平均HbA1c值,8.8%,8.5%,8.7%,Garber AJ, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(8):3598-604.,UKPDS：2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺脲类、胰岛素、二甲双胍 第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平 传统的磺脲+双胍联合治疗不能满足达标治疗要求,血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切降低血糖可降低并发症
4、发病率单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗,UKPDS：UK Prospective Diabetes Study,UKPDS以后，2型糖尿病降糖治疗的进展,血糖控制目标的强化 空腹血糖 100 mg/dl, 126 mg/dl 餐后血糖 140 mg/dl HbA1c 6.5 %, 7.0 % 强调及早联合用药 降糖药新品种、新剂型问世 各型联合用药经验的积累,1Standerd of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association. Diabetes care 2005; 28(Suppl. 1):S4-S36
5、. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730. 5中国糖尿病防治指南编写组. 中国糖尿病防治指南. 北京大学医学出版社 P72-73.,NA,110150,睡前血糖, 140, 180,餐后血糖, 110,90
6、130,空腹/ 餐前血糖,生化指标,AACE3,ADA1,2,IDF4 (欧洲),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.07.2, 10.0, 110, 6.0,NA,NA,6.08.3, 7.8,NA,NA,NA,ADA, AACE、IDF 及中国血糖控制目标,HbA1c(%), 7, 6.5, 6.5,中国5, 7.5 % 联合应用作用机制不同的药物 发挥不同类型药物的优点 避免/减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效和安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,联合用药中按血糖状况选药,按不同血糖控制要求选药的参考 同时改善空
7、腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类、每日 2 次预混胰岛素 主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspart 主要改善空腹血糖睡前NPH、Glargine、Detemir,不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性,非结局性指标 (临床及实验室) 血糖控制良好程度 基础及餐后血糖全面控制 能否长期维持血糖稳定(HbA1c) 对血胰岛素水平的影响 明显增加，中度增加，影响不明显 使胰岛素下降 对HOMA 细胞功能测验长期的影响 对血脂谱的影响 TC，LDL-C，HDL-C，TG 对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低,联合降糖疗法的评价标准,对体重的影响 明显
8、增加，轻度增加 不变，稍减 低血糖 发生率 严重程度 对器官损害的危险因子的影响 尿白蛋白排量，血PAI-1水平等 反映炎症因子的指标 C-反应性蛋白 (CRP) 血基质金属蛋白-9 (MMP-9)等,不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响,糖尿病相关死亡率 所有原因死亡率 微血管病变发生率 肾脏：明显蛋白尿，肾衰 视网膜病变 神经病变 心血管病变(大血管病变) 心肌梗死 卒中 外周血管病变,药物联合方案的选择,近期收益：血糖达标控制,患者依从性等,治疗成本、不良反应,远期收益：致死、致残率下降,IGT阶段心血管危险已经显著增加，冠心病、心肌梗死、高血压患者大多合并高血糖亚洲人
9、群糖尿病尤其表现为餐后血糖升高者众多(DECODA研究、上海社区人群调查等)餐后高血糖是重要的心血管危险因素 -基础生物化学研究：高糖毒性与血管并发症之间的关系 -流行病学研究：Funagata Diabetes Study/DIS研究/RIAD研究/檀香山研究/临床荟萃分析等 -干预研究：STOP-NIDDM研究、MeRIA研究,控制餐后血糖是血糖全面达标控制的重要部分,2型糖尿病联合药物治疗策略,2型糖尿病的药物治疗要求和原则 口服降糖药物解析 阿卡波糖在联合用药中的应用 案例分析,降血糖药物按作用机制分类,胰岛素及类似物 磺脲类、格列奈类 二甲双胍,-糖苷酶抑制剂 格列酮类,比较成熟的新
10、型降糖药 GLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂 PPAR双靶点(、)制剂,促胰岛素分泌/释放剂,皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲 磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别 不同组织SUR结合的选择性SUR1 细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A 心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B 血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张 对心血管
11、潜在不良影响的差别,磺脲类新品种、新剂型、新认识,节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 重度低血糖的发生率较少 降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用 降糖以外的效果（抗氧化应激和抗血小板凝集作用）,格列奈类 促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈,作用机制：关闭KATP通道 与磺脲类差别 作用更快，持续时间更短 恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果好食物吸收后低血糖发生率较低 细胞选择性较强 瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者,主要改善胰岛素抵抗的药物,作用机制及重点有别,二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出 格列酮类
12、：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性,此二类药联合应用明显强于单用其中一类,二甲双胍,以抑制肝糖输出为主 降低空腹及餐后血糖作用均有作用 对血脂谱也有改善 不刺激胰岛素分泌 单用甚少引起低血糖 降低PAI-1等炎症指标 不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著,格列酮类：罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏) 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰岛素、C肽、胰岛素原水平 降糖作用可维持 23 年不减弱 HOMA-细胞功能 23 年内不下降，反有上升 明显降血游离脂酸作用，可改善脂毒性
13、 改善血脂谱 多项指标提示有潜在器官保护作用,-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌；优化胰岛素分泌模式：节省胰岛素/减轻细胞负担 单独应用或联合用药可保持降糖作用至少达5年 单独应用不引起低血糖 不增加体重，反可降低体重,阿卡波糖特点及进展,促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖不影响血管KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响,阿卡波糖应用于2型糖尿病的
14、全过程并奏效,糖耐量低减（IGT）阶段,预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症,糖尿病早期,血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效,糖尿病中后期,可与各类降糖药联合用药取得效果,胰岛素用于2型糖尿病,对空腹血糖达250270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药 重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率 速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，超长效类似物Glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性基础胰岛素分泌 口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善细胞功能 据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗,不同口服降糖药的总结,-糖苷酶抑制剂 拜唐苹,促胰岛素分泌药物 磺脲类 格列奈类,噻唑烷二酮类,胰岛素,双胍类,2型糖尿病联合药物治疗的现状和趋势,OAD combination therapy Glucovance Avandamet Avandaryl OAD plus insulin One shot，one pill 糖尿病前期的联合用药 NAVIGATOR、DREAM,
