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1、糖尿病的口服降糖药物治疗,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,3,糖尿病的危害,HbA1C对糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35. BM
2、J 2000; 321: 405-12,UKPDS: BMJ:321:405-412,英国前瞻性糖尿病研究 血糖与并发症观察性研究结论,糖尿病治疗的五架马车,饮食控制 运动 药物：口服药胰岛素 教育 自我检测,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素 最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,EASD/ADA 最新专家共识,IDF指南：口服降糖药-标准保健,OA4加用格列酮类：二甲双胍或 磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格
3、列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌) OA5加用葡萄糖苷酶抑制剂 有助进一步降糖 OA6逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标,当饮食运动等方式干预失败,OA1,HbA1c 6.5%,正常体重的 2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者 无肾功能损伤,有肾损害eGFR6.5%,首先开始二甲双胍治疗递增剂量 需要时加磺脲,加用磺脲类药物治疗,开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗,一天一次磺脲类药物以改善依从性 或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性,OA3,OA2,开始或调整OAD时每2-6月监测反应,IDF 2005,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二
4、甲双胍,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重 + 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程,3个月血糖未达标,3个月血糖未达标,口服药物分类,胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 胰岛素增效剂 双胍类 噻唑烷酮类 胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂 GLP-1R兴奋剂和DPP-4抑制剂,Glucose (G),Adipose tissue,Gut,Stomach,Liver,Sulphonylureas and
5、 meglitinides,Thiazolidinediones,Biguanides,Muscle,Pancreas,Insulin,Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.,a-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor,口服抗糖尿病药物作用位点,磺
6、脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制 (二),磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物(mg) (小时) 时间(小时) (mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活
7、性氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性第二代格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列齐特 80 10-12 24 320 无活性格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药 格列美脲
8、,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药临床应用,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 体重增加,空腹血糖下降60-70 mg/dl HbA1下降 1.5 - 2% 单药控制率达25 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:
9、491, 1997,餐时血糖调节剂,作用特点促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内）快速降低餐后血糖药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,诺和龙独特结构带来高亲和力,Diabetes 47:345351, 1998; J.F.,*不同促泌剂与SUR结合位点不同，有些结合2个位点， 2个位点有2个Kd值。 *诺和龙单一结合位点，高亲和力,促泌剂,诺和龙,格列美脲*,格列吡嗪,格列苯脲,格列齐特,Kd(nM),0.40.09,6.10.03 173,0.1-1 100-400,25 550,600,格列本脲 格列美脲
10、,D860 格列齐特 那格列奈 醋磺环已脲 妥拉磺脲 格列吡脲 氯磺丙脲 米格列奈,瑞格列奈,细胞上的 磺脲受体,SUR1/ Kir6.2,中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页,诺和龙改善早相分泌缺陷,诺和龙 与二代磺脲比较,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1
11、Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,餐时血糖调节剂临床应用,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者 服用方法： 餐时服用 肝肾功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时) p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较 p1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,HbA1c (%),Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497,20 10 0 -.25 -.5 -.75 -1 -1.25 -1.5 -1.75 -2,500mg 1,000mg 1,500mg 2,000mg(n=73) (n=73) (n=76) (n=73),
