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1、深部真菌感染及治疗药物,临床药学科,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,念珠菌(假丝酵母菌),白色念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌,念珠菌培养产生酵母样菌落。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体
2、防御机制受损时才会引起疾病,口腔白色念珠菌感染,面包酵母,致病性隐球菌,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌 培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞，直径25m 隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,曲霉菌,Blankopho
3、r,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),霉菌广泛存在于枯叶、谷物、干草、建筑灰尘等周围环境中多由吸入鼻窦及肺部感染 烟曲霉是曲霉感染最常见的病原体 高死亡率,在免疫功能正常个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的局限性感染在免疫功能受损患者，曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其它器官,曲霉菌感染,毛霉菌,相对少见 两性霉素B 0.5-1 mg/Kg/d 若累及CNS或鼻窦，可考虑手术干预与单用抗真菌治疗相比，增加手术干预能够降低病死率（1
4、1%比60%）,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,卡氏肺孢子菌,分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平均60%的相似性, 而与原虫只有20%的相似性 卡氏肺孢子菌引起的肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,深部真菌病（感染）：真菌侵入内脏、血管、粘膜
5、或表皮角质层以下深部皮肤结构，引起感染，包括单一器官及多器官的系统性感染；目前多统称为侵袭性真菌感染 真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相对正常者，真菌在呼吸道寄生，如肺空洞内的曲菌球 真菌过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病,定 义,致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染，念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等,致病性真菌和条件致病性真菌,念珠菌仍是目前临床最常见的致病真菌,2004年6月-20
6、05年3月期间，首都医科大学附属北京朝阳医院对350株深部真菌感染标本分离鉴定结果,8. 粟芳等。中华医院感染学杂志。2006;16(4):445-447。,Pfaller MA, et al. The SENTRY Participant Group. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.,念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率,院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率,百分比(%),凝固酶阴性 葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,2. Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-
7、1110.,818/2711,311/2711,230/2711,315/2711,185/553,52/245,84/188,61/228,自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。,侵袭性肺真菌感染的流行病学,2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3% 总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌,重症患者IFI的诊断分3个级别：,诊 断,确诊,
8、拟诊,临床诊断,由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病 理学,危险( 宿主)因素,无免疫功能抑制的患者 经抗生素治疗 7296 h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。 患者因素： I 老年(年龄 65岁)、 营养不良、 肝硬化、 胰腺炎、 糖尿病、 慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、 肾功能不全、 严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、 肠功能减退或肠麻痹等。 存在念珠菌定植，尤其多部位定植 治疗相关性因素： I 各种侵入性操作： 机械通气 48 h、留置血管内导管、 留置尿管、 气管插管气管切
9、开、 包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。 药物治疗： 长时间使用 3种或 3种以上抗菌药物( 尤其是广谱抗生素)、 多成分输血、 全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。 高危腹部外科手术： 消化道穿孔 24 h、 反复穿孔、 存在消化道瘘、 腹壁切口裂开、 有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。,危险( 宿主) 因素,存在免疫功能抑制的患者( 如血液系统恶性肿瘤、 H I V感染、 骨髓移植 异基因造血干细胞移植、 存在移植物抗宿主病等) ， 当出现体温 3 8或 2周 或静脉化疗 2个疗程) ； 长期应用糖皮质激素( 静脉或口服相当于泼尼松 0.5 mg/k g.d 以
10、上 2周) 。 高危的实体器官移植受者,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),微生物学检查（1）,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养2次同样真菌 BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌 BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,1.一般细菌培养：咽部正常菌群生长 2.真菌培养：培养出白色念珠菌 （附药敏报告） 药物名称 MIC（UG/ML） 敏感度 氟胞嘧啶 8 耐药 咪康唑 8 耐药 酮康唑 8 耐药 制霉菌素 1 耐药 氟康唑 =8 敏感,微生物学检查（2）,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依
11、据 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性 1-3-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。 应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌 隐球菌、毛霉菌除外 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性 半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原 可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到 检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血） I 0.5,GM抗原阳性,临 床 特 征,主要临床特征 肺曲霉病早期X线/CT片胸膜下高密度结节影，晕轮征，1015天后液化坏死，空洞，新月征 肺孢子菌肺炎
12、CT片磨玻璃样肺实质、间质浸润影，伴低氧血症,临 床 特 征,次要临床特征发热96h，抗生素无效 症状：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，肺部啰音 影像学：除主要临床特征之外的非特异性肺浸润影,确 诊,具有1项危险因素具有临床特征具有组织病理学依据或(1)外正常无菌的封闭体腔器官中发现真菌: 肺组织、胸液、血培养真菌生长 肺组织、胸液、血镜检发现隐球菌 肺组织、BALF或痰检出肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体(2)真菌血症(3)导管相关性真菌血症针对确诊患者，应进行目标治疗,目 标 治 疗,针对的是确诊侵袭性真菌感染的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针
13、对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),临 床 诊 断,十分重要，因确诊难以做到 同时具有1项危险因素 同时具有1项主要临床特征或2项次要临床特征 同时具有1项微生物学依据针对临床诊断患者，应进行抢先治疗,抢 先 治 疗,抢先治疗： 针对的是临床诊断 IFI 的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。其重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性
14、治疗所致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费与应用的抗真菌药物相对更多。 抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。新的血清学诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测、 B-D-葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的 PCR技术，与临床征象、微生物培养，尤其是 CT扫描一起，为开始抢先治疗、 监测疾病病程、评价治疗反应提供了更多有参考价值的资料。抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),+,或,拟 诊,具有
15、1项发病危险因素 具备 1 项微生物学检查结果阳性 或者具有可能感染部位的 1 项主要临床特征或 2 项次要临床特征。 治疗属试验性，选强效、广谱、不良反应少的药物，尽快观察疗效，510天评价 对于拟诊患者，应进行经验性治疗,经 验 治 疗,经验性治疗：针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前， 可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指
16、南(2007),微生物并未导致机体发生感染，但患者具有发生感染的高危因素,预 防 治 疗,预防治疗适应证,各类移植患者 免疫功能严重低下患者 其他具有符合真菌感染高危因素患者,预防性抗真菌治疗限于深部念珠菌感染危险极高的患者,预防性抗真菌药物种类的选择,氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常口服氟康唑4OOmgd。有部分研究建议首剂量加倍(800mg) 。伊曲康唑的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。预防治疗通常用伊曲康唑口服液 4OOmgd 或静脉注射液 200mgd。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂。 棘白菌素类，如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为 50mgd 。两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性，一般不用于预防治疗。,
