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1、,新药I期临床人体耐受性试验 青城驿站,需做耐受性试验的药物类别,化学药 注册分类1和2的新药 中药、天然药 注册分类1-7的新药 国内外均未上市 经提取工艺 含毒性药味,试验程序,研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案和知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选的受试者签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告,研究背景和目的,研究背景 药学，药理学，毒理学，同类药有效性与安全性文献，临床试验批件号 研究目的 耐受性本质属安全性试验 为II期临床提供剂量参考 不是有效性，但鼓励无创测定药效
2、鼓励进行PD-PK研究 重视申办者意见：偏重有效性，还是安全性,纳入标准,健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试,标准体重查对表 身高 cm 标准体重 kg 体重范围(10%) 160 56.0 50.4 - 61.6 162 57.5 51.7 63.1 164 58.8 52.9 64.7 166 60.2 54.2 66.2 168 61.6 55.4 67.8 170 63.0 56.7 69.3 172 66.4 58.0 70.8 174 65.8 5
3、9.2 72.4 176 67.2 60.5 73.9 178 68.6 61.7 75.5 180 70.0 63.0 77.0 标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间,排除标准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）,终止试验标准,剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）
4、 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验,受试者退出标准,受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出者 失访,剔除标准,不符合纳入标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方
5、可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollr
6、y法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,单次给药试验递增方案(爬坡试验） (1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +5
7、0%, +30%+35%, 以后均按 +1/3 递增 I 期临床研究的递增方案 - 试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24 -(2)定比递增法 +1/1危险,+1/3太慢,+1/2也少用,举例：某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性 LD503000 mg/
8、kg, LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠急性 LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒的最低有毒量360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量180 mg/kg 长毒的最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,续前例：起始剂量估算（mg/kg） mg/kg Blach well Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/600 200/100 1900/100 5.0 2.0 19 大鼠 1000/600 360/60 100/100
9、 1.7 6.0 = 1.0 家犬 180/60 180/40 3.0 4.5 人体 10/10 1.0 取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人),续举例：最大剂量估算(mg/kg) mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 1/5-1/2 家犬MTD 180/1018 60/512 人体MED 10 取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg.kg大10倍,故递增6-7次即可,续前例：试验安排（爬坡试验） 起始量 第1次 第2次 第
10、3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第一轮 (轻1人) 第二轮 / / 4人 4人 4人 1人 (轻1人 重1人) 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人. 多次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4组试验,本例单次用药各组递增剂量示意图,本例单次用药各组递增比例示意图,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-
11、16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药。,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),观察指标,人口学特征：性别，年龄，民族，身高，体重，职业 重要生命体征：试验前后不同时间点心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG。 实验室检查：观察试验前后三大常规，肝肾功能，出凝血试验 其他检查：观察试验前乙肝全项、胸透、B超（肝、胆、脾、胰） 依从性：按时按
12、量用药，未服其他药物或食物 不良反应：注意心理作用，防止暗示受试者 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失,耐受反应观察表 不适主诉 无 有 用药局部反应 无 有 皮疹 无 有 瘙痒 无 有 巩膜黄染 无 有 皮下出血 无 有 鼻衄 无 有 鼻塞 无 有 牙龈出血 无 有 头晕 无 有 心悸 无 有 胸闷 无 有 失眠 无 有 . （如填写“有”，则需再记录至不良事件表）,不良事件记录 开始日期| | | | |年| | |月| | |日 结束日期| | | | |年| | |月| | |日 严重程度： 轻度，中度，重度 药物关系：肯定有关，可能有关， 无法判定，可能有关，肯定无关
13、多次用药处理： 继续用药，停用药物 结果：恢复，未恢复，留后遗症， 死亡，不知道 备注：,质量控制（各种SOP）,I期病房内抢救设备齐全，无故障 抢救药品齐全 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 标准餐，饮水 血压测定：卧位 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 实验室：质控 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 数据记录与管理：不宜作回忆性记录,统计学家的任务与分析方法,体重入组的随机号 统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析 描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数 推断性统计分析：仅供临床专家考虑 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK 统计表达（图、表），统计软件 完成统计后提交统计报告书,不良反应逐一分析详表,试验总结,期临床试验的安全剂量 推荐期临床研究的剂量和理由 未发生不良反应的剂量 发生不良反应的剂量 发生中度不良反应的剂量 不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析,
