肺癌化疗及靶向治疗课件

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1、1,肺癌化疗及靶向治疗,1946年 Gilman HN2治疗淋巴瘤 五十年代 CTX、 5Fu 、 MTX治疗绒癌 六、七十年代 ADM、DDP 细胞动力学和抗癌药药代动力学 八、九十年代 NVB 、 PTX 耐药机制研究生物反应调节剂免疫治疗造血因子单克隆抗体,肿瘤化疗的发展,肿瘤细胞增殖周期,肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖两个细胞群增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；,细胞增殖周期分为四期,肿瘤细胞的增殖动力学,S DNA合成期,G2 合成后

2、期,M 分裂期,无增殖力细胞,G0 静止期,G1 合成前期,细胞动力学分类法,周期非特异性药 （CCNSA） 对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素周期特异性药（CCSA） 对某一周期有杀灭作用的药物，如抗代谢药作用于S期，植物药主要作用于M期 有一部分细胞处于静止期（G0），对各类药均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题,细胞周期特异性药物(CCSA) 细胞周期非特异性药物(CCNSA) 抗代谢类和有丝分裂抑制剂 烷化剂和抗癌抗生素 作用于某一期，如S期或M期 各期，主要是G1期及M期 对增长迅速的肿瘤有效 对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效 作用弱、慢 作用快、强 剂量反应曲线渐

3、近线 剂量反应曲线是直线 持续给药维持有效血药浓度 一定范围内与剂量呈正相关,大 剂量间断给药优于小剂量连续给药,细胞动力学分类法,传统分类法,烷化剂：HN2、CTX、IFO、CCNU、MeCCNU、BCNU,抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、,抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、BLM,植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、HCPT、CPT-11、 紫杉醇（Paclitaxel）,激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑,杂类：DDP、CBP、OXA

4、、PCB、L-ASP、DTIC,植物类药物 M,长春花生物碱类 VCR 长春新碱VDS 长春地辛NVB 长春瑞滨 鬼臼碱类 VP-16 依托泊苷VM-26 替尼泊苷 喜树碱类 HCPT 羟基喜树碱CPT-11 伊立替康TPT 拓扑替康 紫杉碱类 PTX 紫杉醇TXT 多西紫杉醇（多西他赛）,抗代谢类药物 S,MTX 甲氨蝶呤 5-FU 氟尿嘧啶 FT-207 替加氟 S-1 替吉奥（替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾） Xeloda 卡培他滨 GEM 吉西他滨 MTA 培美曲塞,抗恶性肿瘤药物按作用机制分类,干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。

5、抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷。,破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。,抗恶性肿瘤药物按作用机制分类,抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁,抗叶酸药：二氢叶酸 还原

6、酶抑制剂， 甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等,影响体内激素平衡：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素,抗嘧啶药： 氟尿嘧啶,核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。,DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷,.破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构,影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,蛋白质,酶等,微管,RNA,13,肺癌病理类型,腺癌化疗，靶向治疗 大细胞癌化疗，靶向治疗 鳞状细胞癌化疗,

7、占肺部肿瘤15%，与吸烟密切相关 侵袭性强 化疗EP方案,14,患者的体能状态评分 PS 评分,ECOG-WHO (ZPS5) 分级 体力状况0 正常活动1 症轻状，生活自在，能从事轻体力活动2 能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%3 肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理4 病重卧床不起5 死亡,实体瘤疗效标准（WHO）,CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上 PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上 SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超过25%，无其他新病

8、灶出现，疗效持续4周以上 PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶,16,肺癌含铂的两药联合方案,TP方案 紫杉醇+顺铂,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,GP方案 吉西他滨+顺铂,NP方案 长春瑞滨+顺铂,MP方案 培美曲塞+顺铂,IP方案 伊立替康+顺铂,第3代含铂两药方案,EP方案 依托泊苷+顺铂,17,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,18,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药

9、方案GP TP DP NP/ 顺铂P 卡铂C,培美曲塞+铂类,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,19,成份： 22-二氟脱氧胞嘧啶核苷，dFdc，双氟胞苷。 进入肿瘤细胞，代谢为有活性的三磷酸盐，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻断细胞周期进程；2)激活P53依赖性途径，引起DNA双链断裂。 临床药理学：剂量1000mg/M2,30min静脉滴注，长时间滴注可能产生更强抗肿瘤作用，亦出现更严重的毒性。 清除：脱氨作用迅速从血浆中清除，半衰期15-20min。 药物毒性：骨髓抑制；长期用药的有轻

10、度肝损，恶心呕吐等消化道反应，其他少见的有肺毒性、呼吸困难、过敏反应等。溶于NS 100ml中，滴注30min，d1，d8, Q3W,GP方案 吉西他滨+顺铂,吉西他滨 GEM,20,TP方案 紫杉醇+顺铂,紫杉醇 Paclitaxel P/T,作用：是微管稳定剂，阻碍有丝分裂的进程，改变信号传导通路并促进凋亡。另外，具有抗血管生成生物学效应。 代谢：1口服利用度低，静脉滴注给药；2经肝细胞色素p450酶系统代谢； 注意：TP或DP方案时，顺铂先于紫杉用药时，可能增加紫杉醇毒性。先用紫杉醇，后用顺铂，毒性减小，对肿瘤的杀伤作用较大，建议顺铂给药24小时前给予紫杉醇。 毒性：过敏反应；骨髓抑制和

11、神经毒性。肌肉痛和关节痛； 心血管毒性； 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；脱发等。 过敏反应与赋形剂蓖麻油相关，需要激素预处理。,21,目的： 预防聚氧乙基-35-蓖麻油引起的过敏反应。 药物： 1.地塞米松20mg：输注前12h、6h口服 2.苯海拉明 20mg 输注前30-60min肌注 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：输注前30-60min静脉输注。,预处理,紫杉醇135-175mg/M2 大于3小时,Q3W 溶于NS 500ml中，d1，特殊皮条，心电监护，激素预处理,TP方案 紫杉醇+顺铂,22,多西紫杉醇 Doc D,药物毒性：临床常用剂量下多西紫杉醇骨髓抑制较重，口腔炎更

12、多见。使用激素预处理，降低了液体潴留综合征。 多西紫杉醇 75mg/M2 d1 大于1小时 Q3w激素预处理 地塞米松8mg，bidpo 3天,DP方案 多西紫杉醇+顺铂,23,来源不同,紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品,规格与辅料不同,紫杉醇规格： 30mg/瓶。辅料： 聚氧乙基蓖麻油，无水乙醇。 多西他赛规格： 20mg/瓶。辅料： 吐温（聚山梨酯）80,24,NP方案 长春瑞滨+顺铂,长春瑞滨 N,机制：与-微管蛋白共价结合位点结合，阻滞微管蛋白聚合成微管并诱导微管解聚，干扰细胞有丝分裂达到抗肿瘤作用。 临床药理：通过肝P450同工酶CYP

13、3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水平大 于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。 毒性：周围神经毒性；血管静脉炎，外渗后可致局部组织坏死和溃疡，需要大静脉给药；骨髓抑制。长春瑞滨 25-30mg/m2. d1，d8 Q3W大静脉，勿外渗，静脉推注,25,顺铂 P,机制：重金属络合物，作用似双功能烷化剂，干扰DNA复制，抑制RNA及蛋白质合成，并损伤细胞膜结构，有较强的广谱抗癌作用。 副反应：1 高致吐风险药物可致急性恶心、呕吐，需要止吐药及激素预处理；2 肾脏毒性，肾小管损伤，需要水化利尿；3 耳毒性和神经毒性：高频失听，神经炎，感觉异常；4 骨髓抑制作用轻；5 转氨酶升

14、高，脱发等。 用法用量 1 一般剂量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*3天）需适水化利尿。 2 大剂量： 75mg/m2，1天用，水化利尿为预防本品的肾脏毒性，需充分水化：顺铂(PDD)用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml，DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化钾、甘露醇及速尿，每日尿量20003000ml。治疗过程中注意血钾、血镁变化， PDD 停用后还应适当水化利尿2日。,含顺铂案 两药方案,26,卡铂 C/cP,代谢：经肾排泄。 卡铂的剂量通过肌酐清除率、Calvert公式计算：剂量（mg）=目标AUC(5

15、-6mg/ml*min)*肾小球滤过率ml/min+25 副反应：卡铂的胃肠道反应、肾毒性和耳毒性比顺铂小，但骨髓抑制、血小板减少较严重。 用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，浓度为10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中静脉滴注。,27,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,第3代含铂双药方案GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一线治疗选择,28,培美曲塞 M,作用机制：多靶点抗叶酸制剂，竞争性抑制多种酶，致叶酸代谢和核苷酸合成过程的异常，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。 毒性反应：骨髓抑制，神经障碍，运动神经元病，腹痛，肌酐升高，发热，感染，皮疹 剂量：500mg/ 滴注时间 大于10分钟 Q3W（MP方案中，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注） 预处理 1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮肤毒性的发生 2 维生素补充为了减少毒性反应，在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12 1mg一次，以后每3个周期肌注一次；：给药前7日起至化疗后的3周内低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂,MP方案 培美曲塞+顺铂,29,