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1、2018/9/25,1,系统性红斑狼疮 SLE,浙江大学医学院附属第一医院风湿科 林 进 ,2018/9/25,2,风湿性疾病总论,2018/9/25,3,风湿免疫性疾病，是泛指累及骨、关节及其周围软组织的一组疾病。弥漫性结缔组织病血清阴性脊柱关节病骨关节炎晶体性关节炎,2018/9/25,4,弥漫性结缔组织病,类风湿关节炎 幼年特发性关节炎 红斑狼疮 硬皮病 弥漫性筋膜炎,2018/9/25,5,特发性炎症性肌病 系统性血管炎 干燥综合征 重叠综合征 其他,2018/9/25,6,1 大多有发热和疼痛为主的临床表现：关节，肌肉，皮肤或内脏疼痛。2 病程大多呈慢性，甚至终身不愈，常可导致肢体残
2、疾或脏器功能障碍，病情往往有发作缓解发作的特点。少数呈急性或暴发性过程。,弥漫性结缔组织病的共同特点,2018/9/25,7,3 同病异质，异病同质。病变累及多个系统，以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础。4 都是自身免疫性疾病，在内在和外来的因素作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，以致淋巴细胞不能正确的识别其自身组织，从而引起自身免疫性疾病。,2018/9/25,8,5可检出多种自身抗体：6CTD是一种免疫复合物病：IC激活补体后是CTD导致组织损伤的主要机理。在SLE病人的肾脏，皮肤，血清，胸水，心包积液和脑脊液中都可检出IC。CTD的IC主要由自身DNA和抗DNA抗体构成。,2018/9/
3、25,9,7.免疫调节异常：CTD病人的免疫系统丧失了对自身组织的耐受性，以致其淋巴细胞对自身细胞产生免疫反应，T细胞活化并产生大量细胞因子，其后果为B淋巴细胞高度活化增殖，产生大量自身抗体。8.治疗上往往都可以用非甾类抗炎镇痛药、激素和免疫抑制剂，但个体差异性很大。,2018/9/25,10,与自身免疫相关 累及多器官、多系统、多种组织 临床表现复杂，多科合作 总体发病率高（ 3% ） 误诊误治率高,2018/9/25,11,自身抗体（autoantibodies）,自身抗体：抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗原成分的免疫球蛋白 是自身免疫应答和AID的最重要特征之一 某些AID具有特征性自身
4、抗体（谱） 自身抗体的检测对AID 的诊断和鉴别诊断至关重要 自身抗体的检测已经成为诊断AID的重要手段,2018/9/25,12,抗核抗体谱,抗与核内成分相同的具有抗原性的物质(不仅在核内,也在胞浆和其它细胞器中)的抗体抗核酸和核蛋白的抗体的总称,2018/9/25,13,抗核抗体谱（ANAs）分类抗DNA抗体（anti-dsDNA，anti-ssDNA ）抗组蛋白抗体（histons: H1 , H2A , H2B , H3 , H4 , H2A-H2B复合物）抗ENA抗体（抗体: Sm , nRNP , SSA/Ro , SSB/La, rRNP , Scl-70 , Jo-1 , PC
5、NA , RA33 , ANAs 抗非组蛋白 Ku,RANA,Mi-1,Mi-2,PL-7,PL-12.）抗体 抗着丝点抗体（ anti-CENP -A , B , C ，D，F，G） 抗核仁抗体（抗体: RNA-polymerase-1 , PM-Scl/PM-1，Th/To,U3nRNP/Fibrillaria，4-6-S-RNA）抗其他细胞成分抗体（高尔基体，中心体，纺锤体，线粒体，溶酶体，肌动蛋白，Vimentin，细胞角蛋白，Lamin),2018/9/25,14,ANA筛选实验的方法：间接免疫荧光抗核抗体检测（IFANA）。 目前以HEp-2细胞(人喉癌上皮细胞)为抗原基质的IFA
6、NA是国际公认的高敏感性标准ANA筛选实验。以1:80以上作为阳性 。,2018/9/25,15,ANA由来,中性粒细胞,DNP(DNA-Histone) + 抗DNP + 补体,均质体,LE细胞,LE细胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等结缔组织病，药物 过敏，慢活肝等亦可阳性。抗DNP取代LE细胞的检测,+,2018/9/25,16,2018/9/25,17,ANA的筛选：间接免疫荧光法,2018/9/25,18,荧光显微镜下ANA的染色型别,均质型：与抗组蛋白和抗DNA有关 斑点型：与抗ENA有关 周边型：与抗dsDNA有关 核仁型：4-6sRNA 着丝点型：在SD及CREST中
7、出现,2018/9/25,19,均质型ANA,2018/9/25,20,斑点型ANA,2018/9/25,21,周边型ANA,2018/9/25,22,核仁型ANA,2018/9/25,23,着丝点型ANA,2018/9/25,24,ANA是诊断弥漫性结缔组织病的重要依据。 ANA滴度不一定与疾病活动性相平行，正常人、尤其老年人可有低滴度ANA。感染性疾病、肿瘤也可阳性。,2018/9/25,25,（1）抗DNA抗体：抗DNA抗体有抗ssDNA和抗dsDNA之分，抗ssDNA无特异性，临床价值不大。抗dsDNA对诊断SLE有较高的特异性，尤其与SLE的活动度有关，抗dsDNA效价随疾病的活动或
8、缓解而升降，所以常被作为SLE活动期指标。,2018/9/25,26,抗双链DNA抗体 （短膜虫免疫荧光法 1:5）,2018/9/25,27,（2）抗组蛋白抗体：组蛋白是一种碱性蛋白质，抗组蛋白抗体无特异性，可在多种CTD，尤其在药物性狼疮时出现。 活动期SLE 90.2%阳性,2018/9/25,28,HEp-2细胞/灵长类肝脏：抗组蛋白抗体,2018/9/25,29,抗可提取性核抗原（ENA）抗体 anti-extractable nuclear antigen antibodies,ENA：可提取性核抗原,是一类核蛋白的总称。这类核蛋白不含DNA和组蛋白，可以用盐水进行提取。 功能：参
9、与细胞内DNA的复制、转录以及蛋白的翻译合成 来源：从哺乳动物的组织中获得，无种属差异，有 明显的组织不均一性 意义：抗ENA抗体是ANAs中范围最广、最为重要的一簇抗体,2018/9/25,30,抗ENA抗体检测方法,对流免疫电泳法( CIE) 免疫双扩散法( ID ) 免疫印迹法( IB ) * 斑点印迹 酶联免疫吸附法(ELISA) 蛋白芯片（Protein chip）,2018/9/25,31,抗Sm抗体：以病人Smith而命名,来源于脾脏。抗Sm被视为SLE的标记性抗体，其阳性率为30%左右。对早期，不典型的SLE或经治疗后回顾性诊断有极大的帮助。,2018/9/25,32,抗SSA
10、和抗SSB抗体：又分别称Ro抗体和La抗体，同干燥综合征（SS）有关。抗SSA的阳性率为60%，抗SSB为40%，并与口、眼干燥症状有关。抗SSA敏感性高于抗SSB，但抗SSB的特异性则优于SSA，两者同时测定，可提高SS的诊断率。,2018/9/25,33,抗Scl-70抗体：因该抗体多出现在系统性硬化症（SSc）病人，且分子量为70KD，故得名。其为SSc的标记性抗体，阳性率为20-60%，其它疾病极少阳性。,2018/9/25,34,抗Jo-1抗体：以病人命名，约25%的炎症性肌病病人阳性，合并肺间质病变的PM的阳性率达60%。DM病人阳性率10%。其他均阴性。,2018/9/25,35
11、,抗着丝点抗体（ACA）：其抗原为紧附于分裂时相时染色体着丝点的DNA蛋白质，此抗体多见于SSc的CREST型（软组织钙化、雷诺现象、食管功能低下、指端硬化、毛细血管扩张），阳性率达70-80%，被称为CREST的标记性抗体。特发性雷诺现象的病人25%也有此抗体。,2018/9/25,36,(4) 抗核仁抗体,病例数 阳性率 正常人 100 0 系统性红斑狼疮 90 6 类风湿关节炎 25 15 硬皮病 75 39 多发性肌炎 50 10 干燥综合症 60 9 非结缔组织病 100 0,2018/9/25,37,系统性红斑狼疮,2018/9/25,38,多系统受累 多种自身抗体 自身免疫病的原
12、型 15-45岁 女：男7-9：1,2018/9/25,39,尚不甚清楚。可能是宿主、致病原及环境三者之间复杂的相互作用所致，其中包括病毒感染、遗传、环境因素及激素的影响，而不是由一个独立因素引起。,病 因,2018/9/25,40,1免疫遗传学 部分SLE具有家族史，近亲发病率高达13%，同卵孪生高达50%，而异卵双胞仅3%。中国人发病率高于西方人，海外华裔仍高于当地人，目前认为HLA-类分子（DR、DQ）与SLE的易感性和自身抗体的形成有关。,2018/9/25,41,SLE发病机制中的免疫通路异常,2018/9/25,42,2性激素 雌激素 ：大多数SLE发生于育龄期妇女，且无论女性或男
13、性患者体内雌酮羟基化产物都增高。妊娠可诱发本病也提示性激素的作用。雄激素泌乳素,2018/9/25,43,3.药物：某些药物如肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺和苯妥因钠可引起所谓药物性狼疮，临床表现与SLE相似，但停药后症状和自身抗体都可以消失。尚无依据说明两者之间有必然联系。,2018/9/25,44,4环境 （1）感染：动物实验中证实某些病毒与SLE的发病有关，但在人类尚缺乏充分有依据。 （2）日光：日光过敏见于40%的SLE患者。紫外线的照射使皮肤的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，提高了免疫原性，并使皮肤产生I L-1，增强了免疫反应。,2018/9/25,45,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合
14、物沉积,抗体直接侵袭,血管壁炎症 坏死 继发血栓,局部组 织缺血 功能 障碍,2018/9/25,46,受损器官的特征性改变: 苏木紫小体:细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块洋葱皮样改变:小动脉周围有显著向心性纤维增生,明显表现于脾中央动脉,以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性,形成赘生物。,2018/9/25,47,起病大多为慢性隐匿性，少数可急性或暴发性起病，常先累及一个脏器，但也可能同时影响多个脏器。,临床表现,2018/9/25,48,1全身症状,（1）发热 70%的SLE出现发热，43%为首发症状，是活动期表现 （2）淋巴结肿大22%有LN轻度肿大，常伴发热 （3）乏力：80%
15、（4）体重减轻：70%,2018/9/25,49,80%SLE有皮肤粘膜损害，常发生在阳光照射部位。 （1）面部 蝶形红斑：40%面颊，鼻梁和眉弓处呈现水肿性红斑，表面光滑，毛细血管扩张。缓解期红肿消退，留下色素沉着。,2.皮肤粘膜,2018/9/25,50,盘状红斑：常发生于头面部，胸部和上臂，为不规则环形红斑，边缘隆起，中央有较多鳞屑，角质栓和毛囊口扩大，逐渐形成萎缩的凹陷疤痕，色素减退。光敏性皮炎：曝晒后出疹率为40%，红肿为主，但可出现严重的荨麻疹及大疱性皮疹。光敏皮炎也是活动期指标之一。,2018/9/25,51,2018/9/25,52,（2）四肢手脚掌的鱼际、指趾端出现红斑，斑丘
16、疹，紫斑。雷诺征：手足受冷后疼痛，皮肤发白，继而红肿。 （3）口腔，鼻腔粘膜溃疡：反复出现，经久不愈。(4) 脱发：毛囊破坏。,2018/9/25,53,3 关节肌肉：85%患者伴关节炎，常见部位为手足，膝，腕，踝等，可伴晨僵但很少发生畸形和骨质异常。另1/3的病人有肌痛。4 浆膜炎： 1/3以上的病人有单侧或双侧胸膜炎，出现少或中等量渗出性胸水。1/4有心包积液，少数有腹腔积液。,2018/9/25,54,5 肾脏：从病理角度来讲SLE必有肾脏累及。病理类型可以是系膜型；膜型；局灶型和弥漫增殖型。但临床上仅75%病人有尿检异常如蛋白尿，血尿，管型或肾功能异常。若症状明显可称狼疮性肾炎。狼疮肾炎表现多样，可以是肾病综合症；慢性肾炎；尿毒症；急性肾炎；远端肾小管酸中毒等。,
