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1、抗帕金森病药物的研究进展,报告人 苏 胜导 师 王亚楼 中国药科大学药学院药物化学教研室,帕金森病（Parkinsons Disease，PD）是常见的老年神经疾病之一，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表现是中枢神经递质多巴胺（DA）含量减少，黑质内DA神经元变性，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致；同时还伴有乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、-氨基丁酸和神经肽等多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状：肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。目前国内PD患者已达172万，55岁以上人群PD患病率近1%。PD是一种
2、终身性疾病，迄今尚无根治的方法，一旦,患病则需终身治疗。由于手术治疗价格昂贵且有严格的手术指征，基因治疗和干细胞治疗尚处于研究阶段，药物治疗仍是目前PD临床治疗最主要的方法。上世纪60年代左旋多巴的应用，使PD的治疗取得了一次突破性进展，但长期使用左旋多巴会引起运动症状波动、运动障碍以及神经精神并发症等。此外，随着PD的进展，患者逐渐出现对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征，例如强直发作、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆等。因此，人们对抗PD药物进行了更加广泛的研究。本文就其目前的研究进展作一概述。,1 多巴胺替代物(Dopamine Replacers),左旋多巴（L-dopa）作为多巴胺合
3、成前体可透过血脑屏障进入脑内，被多巴胺能神经元摄取转变为多巴胺发挥替代治疗作用。为增强左旋多巴疗效，减少其外周不良反应，目前多将左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂制成复方制剂，即复方左旋多巴。它可使更多的左旋多巴进入中枢神经系统，大大降低了左旋多巴的用量，提高了药效，减少了毒副作用。目前临床常用的药物有两种：一种为美多巴(Madopar)，即L-dopa和苄丝肼(4:1)的混合剂，分普通型和缓释型；另一种为心宁美（Sinemet），是L-dopa和卡比多巴的复合制剂，分为普通型和控释型。缓释型和控释型复方左旋多巴是当前治疗PD的新药物，也是人们研究开发的热点。,2 多巴胺保留剂(Dopamine
4、Conservers),2.1 单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂 已上市的药物有司来吉兰（Selegiline）。它是选择性MAO-B抑制剂，能抑制黑质-纹状体中的MAO-B，减少多巴胺降解，增加多巴胺在脑内的浓度。最近研究发现，司来吉兰可能具有神经保护作用。司来吉兰可单独使用，也可作为左旋多巴的辅助用药。与复方左旋多巴合用有肯定的协同作用，能延缓“开-关现象”的出现及改善症状波动，左旋多巴用量可减少约1/4。,雷沙吉兰（Rasagiline）和司来吉兰具有相似的化学结构和药理作用，但代谢产物不同，在4mg/d剂量下显示了一定的安全性和耐受性。它是Teva公司开发的选择性不可逆MAO-B抑制
5、剂，口服有效，目前处于注册前阶段，期待2004年能够上市。研究证明，雷沙吉兰对早期和晚期PD病人均有效。III 期临床试验表明，与安慰剂相比，雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助用药每天给药一次能显著缩短“关”的时间。,司来吉兰和雷沙吉兰,2.2 儿茶酚-邻-甲基转移酶(COMT)抑制剂 COMT是与L-dopa代谢有直接关系的一种酶。COMT抑制剂能延长血浆中L-dopa的半衰期，稳定血浆浓度，极大改善PD病人的运动功能，预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。新型选择性COMT抑制剂托卡朋(Tolcapone)和恩他卡朋(Entacapone)作为L-dopa的辅助治疗药显示出很大潜力。它们能使更多的L
6、-dopa进入脑组织，安全有效地延长 “开”的时间，成为抗PD药一个有吸引力的新靶点。托卡朋是FDA首批用于治疗PD的COMT抑制剂，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物。,托卡朋和恩他卡朋,Orion Pharma公司开发的恩他卡朋与左旋多巴、卡比多巴的复方制剂（商品名Stalevo）2003年6月获美国FDA批准，目前已在英美等国家上市。属于此类的药物还有Bial公司的BIA-3-202，它是一种可逆的COMT抑制剂，和L-dopa及外周芳香氨基酸脱羧酶抑制剂合用可增加L-dopa的水平。该类药物的副作用有多巴胺样副作用和非多巴胺样副作用如腹泻、头疼、多汗、腹部不适等。,3 多
7、巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂能模拟内源性多巴胺，通过刺激突触后多巴胺受体，减慢多巴胺合成和更新率，减少自由基生成，保护存活的黒质神经元。目前应用的有麦角碱衍生物类和非麦角碱类。麦角碱衍生物类：溴隐亭（Bromocriptine）、卡麦角林(Cabergoline)、麦角乙脲（Lisuride）和培高利特（Pergolide）等；非麦角碱类：普拉克索（Pramipexole）、匹贝地尔(Piribedil)和罗匹尼罗(Ropinirole)等。处于各期开发阶段的这一类药物数目最多，能同时作用于D1和D2受体的激动剂是此类药物发展的必然趋势。,3.1 普拉克索 普拉克索是由Pfizer和Boe
8、hringer Ingelheim公司联合开发的DA-D3激动剂，在PD的各个阶段都有效，特别是对于左旋多巴治疗症状得不到缓解的晚期患者。欧共体已批准它作为治疗PD的一线药物。该药物从1998年开始在欧洲就已作为左旋多巴的辅助药物，而在美国既可作为辅助治疗药又可单独用于尚未开始左旋多巴治疗的早期治疗。,3.2 罗匹尼罗 罗匹尼罗是由Glaxo SmithKline公司开发的强效、选择性DA-D2激动剂。该药不受纹状体和黑质中残存的多巴胺能神经元的限制，能直接与多巴胺受体作用。口服后迅速被吸收，生物利用度约为50%，Cmax和AUC与剂量成正比关系。该药在体内无蓄积性，主要被氧化代谢，轻中度肾功
9、能不全者不需要调整剂量。疗效较好，患者易耐受，可改善临床症状达35%。,普拉克索和罗匹尼罗,4 抗胆碱药,正常基底节中，多巴胺神经递质和乙酰胆碱神经递质保持相对平衡。PD患者多巴胺的缺乏引起乙酰胆碱相对敏感，所以抗胆碱药物可以改善PD症状。抗胆碱药常与左旋多巴合用，最常用的有苯海索(Trihexyphenidyl )、开马君(Trocyclidine)、比哌立登（Biperiden）、苯扎托品(Benztropine)等。该类药物能抑制纹状体对多巴胺的重吸收和储存，用于治疗难以控制的震颤，另外，还用于以震颤症状为突出表现的较年轻患者的初始治疗。,5 其他,5.1 钠通道抑制剂 Newron公司
10、的沙芬酰胺(Safinamide) 是钠钙通道复合阻断剂，又是选择性MAO-B抑制剂，能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。II期临床研究表明它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻运动症状，现已在欧洲进入III期临床试验。Aventis公司的利鲁唑（Riluzole）是钠离子通道抑制剂，又是谷氨酸盐拮抗剂。Obinu MC等人对MPTP诱导的PD动物注射利鲁唑，发现与空白对照组动物行为无显著差别，这说明利鲁唑具有一定的DA能神经保护作用。,沙芬酰胺和利鲁唑,5.2 2-肾上腺素受体拮抗剂 最近研究发现，阻断突触前2-肾上腺素受体能有效减少运动障碍，包括左旋多巴引起的运动障碍及相关
11、的行动失调。Fipamezole是一种新的非选择性2-肾上腺素受体拮抗剂，对人所有2-肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用，人们正在研究将其用于治疗PD病人的运动障碍和行动失调。目前该药已进入II期临床研究。,Fipamezole,5.3 中枢乙酰胆碱受体激动剂 默克公司开发的Altinicline是一种选择性乙酰胆碱受体特定亚型激动剂，正在进行II期临床试验。前期研究发现，Altinicline可以调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平，这两种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Altinicline和亚治疗剂量的左旋多巴或苄丝肼合用能改善环境神经毒素MPTP诱发帕金森模型猴的运动能力和认知能力
12、。这一类药物还有Angiogenix和RJR-2403等。,5.4 腺苷A2a受体拮抗剂 腺苷A2a受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用，这种受体在纹状体中表达水平很高。许多证据表明，腺苷A2a受体拮抗剂能作为新型不依赖多巴胺的改善PD临床症状的药物。属于此类的药物如Vernalis公司正在开发的VR-2006，可口服，用于治疗PD和性功能障碍，目前处于II期临床阶段；再如Schering-Plough公司正在开发的Sch-63390，现已进入II期临床研究。,5.5 多巴胺重摄取抑制剂 多巴胺失活主要是在神经突触通过特殊的载体摄入，这些载体分子可被药物抑制，从而增强内源性多巴胺的作用。进入III期临床试验的NS-2330是这类药物的代表，属于此类的药物还有DOV-102677，目前正进行临床前研究。,结语,进入21世纪以来，随着医学发展的日新月异，人类对PD认识不断深入，新的PD治疗药物不断涌现，还有不少新的药物作用靶点和新的治疗方法日益受到重视。例如，神经胶质细胞在MPTP的神经毒过程中发挥着关键作用，阻断神经胶质细胞的激活可能成为治疗PD的新方法；人们基于所掌握的PD的生化和解剖学信息设计出了多种基因疗法，为PD治疗带来了新的希望。相信在不久的将来，彻底攻克PD将成为现实。,谢谢大家,
