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1、信号通路异常与疾病及技术方法,1 概述,2 受体异常与疾病,3 受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常）,4 多个环节细胞信号转导障碍与疾病,第一节 信号通路异常与疾病,细胞信号转导跨膜信号转导细胞信号分子受体膜受体核受体细胞信号转导研究的两大主要任务,一、概述,细胞信号转导研究的两大主要任务,一、概述,膜受体类型,GPCR家族 RTK(TPK)家族 细胞因子受体超家族 PTSK型受体(TGFR)家族 死亡因子受体家族(TNFR/Fas) 离子通道型受体 粘附分子(钙粘素/整合素),G-蛋白偶联的受体系统,图-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导,细胞膜,具有酶活 性的受体,催化活性： 酪氨酸
2、蛋白激酶型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 酪氨酸蛋白磷酸酶型受体 鸟氨酸环化酶型受体,受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/ H +交换蛋白的作用,膜受体,cellular signal transduction,核受体,细胞核,核受体,配体,甾体类 维甲酸 甲状腺激素 转录调节,细胞,细胞信号转导工作模式,text1,text2,text4,text3,Clinical example,病史：女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨
3、等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。,Clinical example,体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音,实验室检查： 总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L) 甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L) HDL-C 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L) LDL-C 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L) ECG示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑,Clinical exa
4、mple,进一步病史：7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死10岁于冠脉搭桥术后猝死,Quiz:,该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？,家族性高胆固醇血症患者,FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染 色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。,LDL受体突变的类型及分子机制,(1) 受体合成障碍（占50以上）,(2) 受体转运障碍,(3) 受体与配体结合障碍,(4) 受体内吞缺陷,（5）受体再循环障碍,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class,I X II
5、 X III X IV X V X,Endosome,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mutation,I,LDL受体突变的类型及分子机制,LDL,（人群发病率为百万分之一）,眼肌型重症肌无力患者,轻症患者受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,Quiz:,该患者患有何种疾病？其发病机制是什么？,重症肌无力,重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲 乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼 吸肌受累而危及生命。,重症肌无力,发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach
6、受体结构类似物，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。,发病机制,肌纤维收缩,重症肌无力,十道题自测甲状腺疾病,1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。 2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。 3.体重突然增加许多。 4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。 5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。 6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。 7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。 8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。 9
7、.我的血压增高或者心跳变慢了。 10.胆固醇水平增高。,下述情况表明什么器官出了问题？,TSH,TSH受体,TSH signal transduction,自身免疫性甲状腺病,因抗TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体 阻断性抗体,刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟 TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌， 引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病 (弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。 (在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男
8、性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,Graves病,阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合）。这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。,自身免疫性甲状腺病,Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor,阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,桥本病 (Hashimotos thyroditis),黏液性水肿(myxede
9、ma),桥本氏甲状腺炎 甲状腺萎缩 （大体）,二、受体异常与疾病,因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。,受体病：,受体病类别：,遗传性受体病 自身免疫性受体病 继发性受体病,部分受体信号转导障碍相关性疾病分 类 累及的受体 主要临床特征 1. 遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常严重联合免疫缺陷症 IL-2受体 链 T细胞减少或缺失，反复感染I
10、I型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高核受体异常 佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病 VitD受体 继发性甲状旁腺素增高雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压,分 类 累及的受体 主要临床特征2. 自身免疫性受体病重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体 甲状腺功能减退II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素N或艾迪生病 A
11、CTH受体 色素沉着，乏力，血压低3. 继发性受体异常心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬肥胖 胰岛素受体 血糖升高肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖,细胞信号转导系统的调节,1.受体数量的调节 (受体的细胞内化/内吞再循环) 2.受体亲和力的调节 ( RP&RdP重要 )受体下调(down regulation)或减敏(desensitization):前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity):是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。,P,
12、受体去磷酸化,PKA,GRK,内吞,再循环,降解,受体磷酸化与脱磷酸化,溶酶体,低pH,霍乱弧菌(图片来源：Janice Carr/CDC),Quiz:,霍乱弧菌引起何种疾病？该疾病有何临床表现 ？其信号转导障碍的分子机制是什么？,霍乱（Cholera）,霍乱是G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起 的烈性肠道传染病。,肠细胞膜受体 GM1（神经节苷酯）,Gs-GTP (处于不可逆激活状态),肠液持续 大量分泌,霍乱毒素的作用机制,孙明明（2.33米）巨人与记者(1.75米)合影,什 么 患 者 有 如 此 表 现 ？,患者X线表现,Quiz:,这些患者患有何种疾病？其发病机制相同吗？其发病的
13、分子机制是什么？,巨人症与肢端肥大症,这是GH的过度分泌所致，如在GH的垂体腺瘤 中，有30-40是由于编码Gs的基因点突变。,Gs的基因点突变的特征是：精氨酸201为半胱或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代。这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，AC cAMP GH垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：Gs过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。,肢端肥大症和巨人症, G 蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白（GTP-binding protein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）,可分为两类： 由、 和 亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。,
