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1、第五章 药物的分子设计策略(1),一、药物研发的现状,国内外医药产业发展状况,进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球GDP增长率的34倍。2006年医药总产值达7000亿美元,产 品 格 局,化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速, 成为医药产业新的增长点,2005年世界前10强制药公司畅销品种分布,国产畅销药10强销售额分布,创制新药的四要素,靶点的确定 模型的建立 先导物的发现 先导物的优化,生物科学(药理学),药物化学 生物技术,相互配合,药物分子设计,以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体 方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等 分子结构的多
2、样性、互补性和相似性，是药物分子设计的策略基础,1. 分子的多样性,分子的多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质: 次级代谢产物结构的新颖性 组合化学合成: 多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成: 用基因克隆方法合成非天然的天然产物 组合生物催化: 在温和条件下对天然产物的多元衍生化功能基转化 随机筛选: 法人化合物库的高通量筛选,1).天 然 活 性 物 质,动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的 天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物,
3、Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024),天然产物的结构改造,以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域紫杉醇 喜树碱 大环内酯 青蒿素Combretastatin A1(4) 烯二炔类FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类,长春碱,长春瑞宾,5失碳15,20-失水长春碱,喜树碱,依利替康,拓扑替康,硝基喜树碱,微生物来源-桔青霉菌的代谢产物,洛伐他汀,辛伐他汀,动物来源-九肽替普罗肽（Teprotide）从巴西毒蛇的毒液中分离得到,口服活性
4、差，没有良好的临床价值。,卡托普利（Captopril）,血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂,2)经典方法,a.分子生物学途径,b.代谢产物中发现,c. 临床药物的副作用,磺胺异丙噻哒唑,甲磺丁脲,2) 组 合 化 学,组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。 该新型合成策略和高通量筛选技术相整合 有机小分子化合物库为研究的主导方向 从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性 与基于受体结构的药物设计相结合的模式。 与虚拟筛选（virtual screening）接轨。提高入围化合物（hits)的质量,3)组 合 生 物 合 成,原理
5、：基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新代谢产物 整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。,聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。,用组合方式，将红霉素A的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个6-deoxuerythronolide B类似物，超过了天然存
6、在的大环内酯数目(McDaniel RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846-1851)。,4)组 合 生 物 催 化,酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性 酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物 大多结构骨架和功能基都可采用该法,5)组 合 生 物 催 化,cDNA,表达,酶,先导物,组合生物催化,衍生物,生物功能,药效,利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性, 对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合
7、生物合成之区别 在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出众多化合物,对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用,600个衍生物,2. 分子的互补性,分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础 分子识别是受体配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统能量的下降,1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物,基于受体结构的药物分子设计 * 数据库搜寻: 分子对接* 全新分子设计: 原子生成和片断组装,基于
8、数据库搜寻的分子设计,在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（DOCK）是一种重要的方法。分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。,分子对接,药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（G结合），结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解常数的对数成线性关系：G结合 -2.303 R T log Ki,全新药物分子设计,基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的
9、根据。 配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。 配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。,由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构 此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求,全新分子设计的程式,确定相互作用位点； 产生新结构； 对产生的结构打分、分级和分类。实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留高分值的结构。,基于受体结构的分子设计,2) 反义寡核苷酸 （anti
10、sense oligonucleotide）,反义寡核苷酸,吸收性：能够进入并停留在靶组织处 特异性：能够与靶标DNA或mRNA片段发生特异性结合，而不与其它核酸结合 稳定性：能够耐受核酸酶的水解 易得性：容易合成并大量制备,肽核苷酸（PNA）,以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和肽酶亦稳定,反义寡核苷酸药物,Fomivirsen, FDA已经批准(1998-08-24)抗艾滋病药物, 是21链节的硫代寡核苷酸：5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3 Alicaforsan, 20链节硫代寡核苷酸,
11、 III期临床，抗炎药：5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3 Afovirsen, 20链节硫代寡核苷酸, II期临床，抗病毒药： 5-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 Trecovirsen, 25链节硫代寡核苷酸，II期临床,抗HIV-1,结合于mRNA的起始子：5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3 Zitevir,17链节硫代寡核苷酸，II期临床，为HIV整合酶抑制剂： 5GTGGTGGGTGGGTGGGT-3,3. 分 子 的 相 似 性,相似的分子结构具有相同、相近或相反的药理活性 分子的相似性在不同的层次上有不同的含义 ，考察分子间是否
12、有相似性可有多种内涵：分子量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结构，范德华表面，分子场, 药效团分布等。,电子等排(isosterism) 等效构象(conformational equivalence) 基于药效团的设计(pharmacophore) 肽模拟物(peptidomimetics) 过渡态类似物(transition state analogs) 基于配体结构的设计（LBDD） 定量构效关系(QSAR) 前药(prodrug),1) 生物电子等排法,电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团互为电子等排体。 例： 一价电子等排体：H- X- -CH3 二价电子等排体：
13、-S- -O- -CH2- 三价电子等排体：-N= -CH= -P=,生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。 分类： 经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体,a.经典的生物电子等排体,a).一价电子等排体,b).二价电子等排体,-S- -O- -NH- -CH2- 特点： 疏水性差别大； 键角相似，空间排布类似,c). 三价电子等排体,b.非经典的生物电子等排体,结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。,2) 肽拟似物,近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调节等多种
14、生理活性，它们对正常的生理和病理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有十分重要的意义。,通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊的生理行为 开发为药物 生物活性肽在临床应用中存在： A.不稳定、易水解 B.选择性差、副反应多,定义：生物活性肽经结构修饰获得的化合物。 特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。 具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。 方法： a. 环化活性肽 b. 限制性氨基酸的取代 c. 肽类二级结构的分子拟似物 d. 假肽 e. 类肽,设计原理与方法,a. 生物活性肽的环化构象限制由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以特定的构象与受体结合 目的：降低母体线性
15、分子的柔性，稳定肽的二级结构，从而增强功效和提高选择性。,TyrGlyGlyPheMet 甲硫啡肽(ME)TyrGlyGlyPheLeu 亮啡肽(LE)呈现二种不同构象： 反向平行折叠U型构象 完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象,环合线性多肽的途径：-连接N端和C端-N端和侧链-侧链与C端-一个侧链与另一个侧链,A系列：-受体选择性拟似物 B系列：-和-受体选择性拟似物， -受体选择性拟似物 C系列：-和-受体选择性拟似物,b.酰胺键拟似物假肽设计,酰胺键 电子等排体取代 假肽特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,氢键等变化，稳定性提高，受
16、体亚型的选择性以及药动学性质改变。,a). 酰胺键的逆转修饰-NH-C(O)-,b). 酰胺键还原,-CH2-NH-（亚甲氨基） 特点：不具双键性质，C-N键能自由旋转；N质子化(生理pH条件下)，不能成为氢键受体。保持-折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。,c). 亚甲基硫醚和亚砜-CH2-S-,-CH2-S(O)-,亚甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性、柔韧性和代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的21倍。引入该修饰类型发展了高活性拟似物，如TyrDAlaGlyPheCH2-SLeu-NH2和TyrcDLysGlyPheCH2SLeu比它们相应的全酰胺母体对于和阿片受体具有更高的活性,
