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1、乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍； 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向； 乳腺癌辅助内分泌治疗策略； 晚期乳腺癌的内分泌治疗策略； 乳癌内分泌治疗需注意的问题； 有待进一步解决的问题；,乳腺癌的主要治疗手段,手术 放疗 化疗 内分泌治疗 生物治疗,内分泌治疗,策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境 内分泌治疗的方法 减少体内雌激素的生物合成 卵巢去势 ( 手术, 放疗, GnRH类药物 ） 芳香化酶抑制剂 抑制雌激素与受体的结合 与雌激素竞争受体 （ 他莫昔芬 ） 破坏受体的功能: （ fulvestrant ） 其他 (雌激素, 孕激
2、素，雄激素 ),Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349. Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002.,Premenopausal oestrogen production,LHRH (hypothalamus),Gonadotrophins (FSH + LH),ACTH,Adrenal glands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oestrogens,P
3、eripheral conversion (aromatase enzyme),Ovary,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone,ZOLADEX ZOLADEX + NOLVADEX,Postmenopausal oestrogen production,GnRH (hypothalamus),ACTH,Adrenal glands,Pituitary gland,Androgens Oe
4、strogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),Anastrozole,ACTH, adrenocorticotrophic hormone; LHRH, luteinising hormone-releasing hormone,1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移 1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌 1966年 Jensen发现雌激素受体(ER) 1977年 FDA批准三苯氧胺上市,1992年 高选择性芳香化酶抑
5、制剂兰他隆上市,1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗,1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗,1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市,内分泌治疗的历史,现有的内分泌治疗药物：,(一) 抗雌激素药1TAM2法乐通（托瑞米芬） (二)芳香化酶抑制剂：1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑2甾体激素：依西美坦 (三) 孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。 (四) 雄激素 (五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa） 诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂,三苯氧胺和依西美坦作用机制,内分泌治疗 vs. 化疗,无病生存率,总生存率,他莫昔芬辅助治疗5年,Years,85.2,
6、76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,Tamoxifen Control,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,Tamoxifen Control,91.4,% of patients,% of patients,Early Breast Cancer Trialist Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467,显著降低复发率（14）和死亡率（9）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用,耐药 拟雌
7、激素样作用 子宫内膜增厚 血栓栓塞 不良反应 热潮红 阴道出血、排液,优点,缺点,他莫昔芬辅助治疗5年,5年TAM 10年TAM (N=593) (N=579) P 值DFS 82% 78% 0.03Overall Survival 94% 91% 0.07,Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.,延长他莫昔芬治疗无益 NSABP B-14:,雌、孕激素受体状态 与内分泌治疗疗效的关系,ER(+) PR(+),ER(-) PR(-),ER(+) PR(-),ER(-) PR(+),比TAM更有效 子宫内膜癌 血栓栓塞发生,骨质丢失 脂质代谢
8、 心血管事件,优势,潜在的危险,芳香化酶抑制剂辅助治疗,AI与TAM疗效方面的差别,TAM 耐药 治疗时间 5年 潜在的对ErbB2阳性疗效差,AIs 耐药 比TAM疗效更好 潜在的对ErbB2阳性疗效增加,背 景,长期以来，三苯氧胺( TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国 NCCN 2006年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如下：,乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾
9、向：,更加注重寻证医学证据： 根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；,内分泌治疗敏感性的划分：,对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感,对内分泌治疗敏感的乳腺癌：,受体阳性（ 免疫组化或生化检测方法 ）； 内分泌治疗可能提高DFS和总生存率,对内分泌治疗敏感性不确定,受体表达数量低下（ 10的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达； 某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗 ），较多淋巴结转移； 但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（ 如：淋巴结累及情况或月经状况 ） 此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联
10、合化疗。,对内分泌治疗不敏感,未检测到受体表达：2cm 划为中高危 新的危险度评估指标Her2/neu 基因肿瘤周围血管侵犯（ 特别是淋巴血管侵犯 ）,乳腺癌复发转移的危险度分级,辅助治疗的原则：,两个决定性的因素决定治疗的选择：1、对内分泌治疗的反应性ER+ or PR+ 和受体表达的程度？Her2过表达？2、复发风险复发风险: 低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些低危因素（如：肿瘤小于1cm, 分期较早)高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of ris
11、k.ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005.,治疗模式,Nil no adjuvant systemic therapy,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍； 乳腺癌内分泌治疗发展的倾向； 乳腺癌辅助内分泌治疗策略；
12、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略； 乳癌内分泌治疗需注意的问题； 有待进一步解决的问题；,二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略,2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战； AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。,1、绝经前者的辅助性内分泌治疗,病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制； 同时联合TAM 2- 3年作为基本选择。,1.1. TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态,应完成5年TAM治疗； 5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗； 若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。,1.2.TAM治疗2-3
13、年后若处于绝经状态：,可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗； 也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。,2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗,TAM 5年为标准选择。 阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。 先接受2- 3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。 先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。 若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5年为标准选择,三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略,最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。 对于这组病人目前业界
14、已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治疗的规范。,1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移,1年内接受过抗雌激素辅助治疗 未接受过抗雌激素治疗； 抗雌激素治疗已超过1年,（1）1年内接受过抗雌激素治疗者,可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑新的内分泌治疗临床试验,（2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超过1年者,绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗； 未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝
15、经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。 若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验,对于既往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人,2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。 但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8%。 因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用AIs。,2、ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受,对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推荐的治疗选择； 对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首先选择。 上述两种情况若病人接受三种治疗方案无效，或者 ECOG体质情况评分3，考虑不再选择进一步细胞毒化疗。,四、乳癌内分泌治疗需注意的问题,1、绝经期的界定问题; 2、Her-2在内分泌治疗中的作用; 3、AIs辅助治疗的合理时间? 4、AIs可否用于受体阴性乳癌？ 5、内分泌治疗的骨质疏松问题;,
