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1、如何进行原料药的研发,内容立项路线设计打通路线工艺优化、特性研究放大验证持续改进典型研发的缺陷性,立项立项目标要清晰市场、类别、时间各公司都有自己的方式重点-研发要与市场相结合-注册要与专利相结合-立项要经过详细的论证-立项完成后要有相应的记录和报告,路线设计流程,具体项目指标,设计合成路线,专利确认,注册确认,项目终止,项目终止,小试启动,路线设计-文献检索对API性质的研究-原研说明书的研究：溶解度，pKa,最大剂量等信息-专业数据库：如Dialog、Thomson-其他专利文献信息对合成路线的研究-各条路线、合成专利和文献报告目的：列出各条路线的优缺点、检索专利状态，为路线选择提供支持。
2、,路线设计-产品设计（1） 目的：评估目标产品的质量概况 -QTTP(Quality Target Product Profile) 对于API来说，QTTP一般关注以下几点 -与API化学性质相关杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂-大于定量限的杂质，不能高于原研-其他：符合既定药典或者ICH要求含量：98.0%-102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等,路线设计-产品设计（2）-与制剂剂型相关的物理性质 颗粒度 晶型、盐类-影响可压性、溶解性-与稳定性相关 一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件,路线设计概况:参与人员：工艺研发、晶型研发、
3、分析、注册、专利好的路线具有的特征-经济性-绿色安全-起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控不同市场，可能采取不同的开发策略。-各国家的注册法规有差异-各国的专利法规有差异,路线设计概况 路线设计实例-盐类的选择-合成路线选择-基因毒性风险-中间体控制,2018/9/25,路线选择案例-错误的盐（1）,概述 产品A为了避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂检测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性物质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生
4、； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生。,2018/9/25,路线选择案例-错误的盐（2）,重新开发方法控制，产品测定结果数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，此该项目由于产品选择了错误的盐而终止。,路线选择案例-高遗传毒性风险（1）,概述企业合成吡格列酮经历了两条路线，从这个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视的过程。2005年开始研发并申报的工艺1，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此此外，还有一个潜在的遗传毒性杂质氯乙烷。,路线选择案例-高遗传毒性风险（2）,杂质控制水平如下：,路线选择
5、案例-高遗传毒性风险（3）,在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于 存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重 新研发新的一条遗传毒性杂质少的合成工艺路线。 路线2包含两个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个 是甲磺酰氯与乙醇的反应副产物甲磺酸乙酯。 自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用工艺2代 替工艺1。,路线选择-控制策略,产品C开发初期，为了控制成本，成品前4步的中间体全是油状物或者不分离直接向后反应。 存在问题： 中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质有9个）。 杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常难度。综合评估后，将其中的两个中
6、间体提纯拿出固体；另两个中间体按不分离的中间体的方式加中间控制，产品顺利注册成功。,打通路线流程,小试合成,中间体、成品,样品确认,注册路线评估,晶型确认,工艺优化,项目终止,项目是否继续,中间体、成品分析结果,注册路线确认单,晶型评估报告,项目节点报告,打通路线（1） 合成研发人员-按设计的路线实验，拿到产品-确定合成步骤以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目标产物 分析人员-前期中间体分析：NMR、Mass-反应进程监控：快速液相色谱通用方法-原料、中间和成品：初步建立日常分析方法雏形,打通路线（2） 晶型研发人员-晶型筛选的工作越早启动越好-晶型筛选样品来源 小试合成样
7、品 外购样品 以化合物专利赶样 从制剂提取,工艺优化流程,优化工艺,质量风险评估,质量风险评估,工艺特性研究 质量研究,设计优化方案,根据QTTPCQA杂质谱确定关键工序,正交试验确认关键工艺参数,单因素试验确认参数设计范围,破坏性试验确认工艺的耐受性,评估关键质量属性，确认控制策略,工艺优化-概况（1） 工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来 主要工作-通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化、收率最大化并固定合成方法-确定正确的晶型-评估产品的工艺特性确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关
8、系并制定各个步骤的控制策略。,工艺优化-概况（2）,路线优化,小试DOE,放大实验,工艺特征研究,工艺确定,工艺优化-前期工作 团队-预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行顺序 合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型-预评估杂质谱1.合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产品的杂质谱2.根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合成的先后顺序 -根据杂质的走向，研发与分析部门一起确定需要控的步骤。,工艺优化-确定起始物料（1） 起始物料：优化工艺的起点 起始物料选择考虑-是药物活性物质的重要结构片段-商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的生产供应商-反应步
9、骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，而且有相应的纯化和分离步骤-化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为SM,工艺优化-确定起始物料（2） 外购VS自己合成：研发和注册之间的平衡-研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研发周期-注册人员：能长则长，减少注册风险 解决方式：风险评估-起始物料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响-影响成品杂质分布（尤其是不能在工艺中精制去除的）的原料包含在注册步骤中。由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水 平的来源（不得大于0.1%）-供应商的质量体系、研发能力以
10、及合作密切程度,工艺优化-溶剂、试剂等物料的确定 原则-提高收率，提高产品质量-易去除、易回收-绿色环保 重点考虑-贵金属的回收套用-溶剂的回收套用-母液的回收套用,工艺优化-标准品的制备 工艺优化过程中研发人员的挑战之一 包括API工作标准品和杂质标准品 方法-外购：USPEP中检所，标准品试剂公司-精制：原料、中间体、成品-母液提取-破坏性试验-重新合成；设计杂质合成路线-制备色谱,工艺优化-质量研究 分析方法的开发 破坏性试验 预稳定性试验 原研片的研究注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无先后次序,工艺优化-质量研究_分析方法研发（1） 分析方法开发平台,工艺优化-质量研究_分析方
11、法研发（2） 检测波长的选择-要兼顾主峰和杂质的吸收-难以取舍时尽量取杂质吸收强的波长 色谱柱-保留时间、保留值、分离度、对称因子 流动相pH和有机相的选择-对色谱柱的影响-对待分析样品的影响-洗脱时间,工艺优化-质量研究_分析方法研发（3） 各组份在优化条件下得到的重要方法指标-分离度-拖尾因子-精确度 系统适应性参数初选 分析方法确认,工艺优化-质量研究_分析方法研发（4）,工艺优化-质量研究_预强降解试验 目的-评估杂质对成品质量的影响-评估环境参数变化对成品质量的影响-为包装材料以及贮存条件选择提供依据 试验内容-强酸、强碱-高温、高湿-强光（强紫外光、日照光）-氧化,工艺优化-质量研
12、究_预稳定性试验 目的-初步考察产品物化性质的稳定性-考察包装材料的适应性-为制定内控标准，特别是强降解物质的放行标准提供依据-为确定正式的稳定性试验方案提供支持 试验条件-稳定性试验加速条件或者更苛刻 检测项目-杂质以及从预强降解试验中发现的不稳定因素，如：产品容易吸水-晶型指标,工艺优化-质量研究_原研片研究 研究原研片的杂质情况-制定货架期标准的杂质指标 原研有的大于定量限度的，杂质不得超过原研含量 原研没有的，按ICH要求确定-为工艺优化提供目标 杂质总体水平与原研靠近,工艺优化-工艺特性研究概况（1） 需要理解的要素,Quality Target Product Profile (Q
13、TPP) 目标产品质量概况,Critical Quality Attributes (CQA) 关键质量属性,Critical Material Attributes (CMA) 关键物料属性,Critical Process Parameters (CPP) 关键工艺参数,Design Space (DS) 设计空间,Control Strategy (CS) 控制策略,工艺优化-工艺特性研究概况（2）,起始物料,单元操作,产品,CMAs,CS,CPPs,DS,CS,CQAs,OTTP,CS,工艺优化-工艺特性研究目的 识别和建立关键生产工艺参数 建立有效的生产工艺参数的范围 建立生产控制范
14、围-不必建立临界范围 建立起始原料和中间体的关键质量属性,工艺优化-工艺特性研究方法 分析各个参数是否会有放大效应或者是与设备选型相关-无关的参数：在小试阶段进行试验，摸索相应的工艺可接受参数范围（PAR）-先优化再放大- 有关的参数：待kg级放大、试产后考虑进行PAR的试验-先放大再优化（具体的关键工艺参数确定方法在“原料药的工艺研究与放大”课程中有详细介绍）,工艺优化-工艺特性研究_起始物料（1） 起始物料的关键质量属性-根据起始物料的合成路线以及产品特性，确定起始物料的杂质情况 研发人员的化学知识 与供应商的沟通 -根据起始物料杂质对下一步的影响确定起始物料的关键质量属性 一般为实际存在
15、的杂质情况 -在优化过程中，使用不同质量的起始物料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据结果以及供应商的质量情况确定起始物料的杂质指标 。,工艺优化-工艺特性研究_起始物料（2） 要完成此研究，需要-研发人员合成/购置相应的杂质-分析人员开发检测方法-供应链培育合格供应商 注意点：起始物料的质量研究不是一劳永逸的，也是贯穿整个研发过程的。-产品TT的案例,API-起始物料的质量研究,案例简述-产品TT在2011年底（研发阶段），因供求问题，更换了起始物料Tf-8的供应商。 小试确认 小试确认结束，有稳定未知杂质。-在2012年产品的试产过程中，发现成品中有杂质（杂质X）远超过我们原来制定的单个未
16、知杂质指标0.10%（约0.27%），重新进行相应研发工作对杂质X进行了结构确认，确定为一个溴取代杂质确定其来源试验工艺去除能力,API-起始物料的质量研究(2),-为了在成品中能控制此溴代杂质，我们着手：取不同含量的溴代杂质进行工艺耐受性试验，最终确定如果要得到合格的成品，这个杂质在起始物料中必须控制在0.07%以内。与供应商进行接触，让供应商从其工艺及物料的属性出发来降低此杂质含量。,API-起始物料的质量研究(3),最终，我们对起始物料的质量标准进行了修订，重新修订起始物料标准，将溴代杂质控制在0.05%以内，如下：,工艺优化-工艺特性研究_中间体（1） 中间体的关键质量属性-杂质以及中间体稳定性 研发需要做的工作-根据杂质谱，合成分离杂质标准品-考察中间体杂质最高承受量，为制定中间体质量标准提供依据-考察中间物料的暂存时间，为生产时间安排提供依据 反应液 两个单元操作之间 分离的中间体,工艺优化-工艺特性研究_中间体（2）需分析配合建立有效的中控方法（建议采用定量方法）-杂质含量-异构体含量-使用外标法测体系内收率-反应完全度,
