《中药新药临床设计中需关注的问题2004.09by张磊》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药新药临床设计中需关注的问题2004.09by张磊（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,中药新药临床设计中 需关注的问题,主讲人：张磊 讲习组成员：许青峰 裴小静 程龙 药品审评中心 2004.9,2,主要内容,前言 关注一、中医理论的指导作用 关注二、不同分类与临床设计 关注三、复方制剂临床设计 关注四、不同试验目的的临床设计 关注五、关注临床试验的安全 关注六、主要疗效指标应有中医特色 关注七、中药注射剂临床设计 关注八、其他 结语,3,前 言,中药新药研究的基本过程,中医理论指导,必要的临床前研究,临床研究,上市,随机对照盲法重复,一期,二期,三期,四期,4,前 言,临 床 研 究,一期,二期,三期,四期,药代,耐受性,探索,确证,扩大,适应症、剂量、 治疗方案、初步效
2、应 ,随机对照盲法重复,临床运用,5,前 言,中药新药临床研究应符合临床研究的一般原则 中药新药有其特点，决定了临床设计上有特别需要关注的地方,6,前 言,中药新药为什么会有特点？1、有中医理论的指导2、物质基础不明确,7,关注一、中医理论的指导作用,能提供什么？,中 医 理 论,对病因病机的认识,适应症,临床实践经验,初步效应,对药性、处方认识,剂量给药方案,8,关注一、中医理论的指导作用,因此，中医理论指导下开发的新药： 其非临床研究和早期的临床研究部分地被中医理论所代替； 其效应特点、评价标准均应体现中医理论特色,9,关注一、中医理论的指导作用,与中成药开发的不适应,中 医 理 论,三因
3、制宜,对群体用药的有效性认识不够,随证加减,对长期运用的安全性认识不够,传统理论,对现代疾病认识有待深化,10,关注一、中医理论的指导作用,因此，虽然有中医理论指导： 仍需要必要的临床前研究，尤其是安全性评估； 仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是以现代医学疾病为研究对象者； 仍需要足够样本量，以观察群体、长期用药的安全性。,11,关注一、中医理论的指导作用,哪些属于中医理论指导的新药？,中 药 复 方 制 剂,有 效 部 位 制 剂,有效成 分制剂,12,关注二、不同分类与临床设计,物 质 基 础 不 明 确,作用位点不明,综合评价指标,质量控制困难,以生物效应为标准,物质效应关系不清,毒副作
4、用不可预知,13,关注二、不同分类与临床设计,中药按注册分类分为11类，新药按物质基础不同分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成分制剂三大类不同的物质基础，中医理论对其支持作用程度不同，需要通过临床研究中回答的问题也不同，因此其临床设计思路不同,14,关注二、不同分类与临床设计,复方制剂： 中医理论指导下组方和应用；多数原方或处方中药味有临床应用历史；用药方案已初步确定；对处方的耐受性已有一定认识；对一些现代医学疾病的认识需进一步深化,15,关注二、不同分类与临床设计,有效部位制剂： 多数来源于中医理论，但一般经特殊工艺提取富集了某类物质，大部分无临床应用经验；对剂量、给药方案等均较少认识；对
5、毒性的认识已不能用其来源的传统药材来推论,16,关注二、不同分类与临床设计,有效成分制剂： 经特殊工艺提取富集了某种单体成分，纯度高于90%。不能用中医理论指导用药，无临床用药经验；对用法用量、耐受性无认识；从研究的目的看，在于增强作用强度，集中作用靶点，因此，有必要明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。,17,关注二、不同分类与临床设计,临床研究需要回答： 1、复方制剂：验证中医理论指导的临床疗效和安全性 2、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性 3、有效成分制剂：人体吸收、分布、代谢、排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性；必要时进行药物
6、相互作用研究等,18,关注三、复方制剂临床设计,复方制剂特点 中医理论指导 多数来源于临床经验 成分复杂 疗效评价需体现中医特色,19,关注三、复方制剂临床设计,复方制剂的治疗对象,复 方 制 剂,中医病证,西医疾病,取决于开发者的意愿,20,关注三、复方制剂临床设计,两种医学体系：中医、西医；体现在新药临床研究上，可以以中医病证为研究目标，也可以以西医疾病为研究目标，取决于开发者的意愿。 一个研究对象：由于研究的对象都是患病的人体。 同样的判断标准： 故通过治疗使患者feeling better 、 living longer 是其判断一个药品是否上市的标准，这一标准是相同的。,21,关注三
7、、复方制剂临床设计,对中医病证为治疗对象： 1、中医病名应有确切定义。 2、诊断标准、辨证标准应经过科学论证，并得到公认。 3、疗效评价方法应经科学论证。,22,关注三、复方制剂临床设计,证候研究的难点： 很多标准未得到公认 大部分评分方法未经过科学验证 疗效评价方法学需进一步研究,23,关注三、复方制剂临床设计,目前的一般看法（来源于7月份专题会结果） 1、近年来中医证候研究取得不少的进展；计算机、系统论、量表学、数理统计等用于中医证候研究； 2、鼓励研发针对证候的新药，但必须先进行方法学的论证，专家建议先根据流行病学原理，调研并确定相关症状的权重；再运用量表学方法制定相关症状量表，并加以验
8、证；再根据中医理论和循证医学理论设计临床研究方案，在临床研究中对量表再次验证。 3、目前尚无适合中药新药研究的公认的证候研究方法，因此，建议一般仍采用病证结合的研究方法。,24,关注三、复方制剂临床设计,证候与处方的一致性 例：治疗高血压病的药物，处方功能为活血化瘀。但临床研究时仅考虑阴虚阳亢为常见证候，故选高血压病属肝肾阴虚阳亢证者为研究对象。此为方证不符。,25,关注四、不同试验目的的设计,以西医疾病为研究目标根据试验目的可分为： 针对病因和发病机理的治疗用药； 针对主要替代指标的治疗药； 缓解症状用药； 辅助用药； 增效、减毒药等,26,关注四、不同试验目的的设计,（以糖尿病用中药为例）
9、治疗糖尿病的目标： 减少危及生命并发症的发生 提高生存质量,27,关注四、不同试验目的的设计,降糖药： 考虑要点： 1、以血糖的调节为主要指标 2、应与有明确降血糖作用的药物对照 3、应对不同类型血糖设计针对性的临床方案 注意事项 1、注意临床研究的安全性 2、注意降血糖药的个体化用药特点,28,关注四、不同试验目的的设计,缓解症状药： 考虑要点： 1、在降糖药的基础上用药； 2、注意证明症状的改善是试验用药的结果；注意事项 1、大部分症状会随着血糖水平的降低而减轻或消失，因此疗效空间较小； 2、两组降糖药的可比性应以降糖效果为基准，因为即使同样的降糖药并非对每位患者合适； 3、降糖药会随血糖
10、的高低而变动，故临床存在操作上的困难,29,关注四、不同试验目的的设计,针对并发症的药物： 考虑要点： 1、应分为对症治疗和对病治疗为研究目的 2、在控制血糖基础上使用注意事项 1、成功控制血糖对并发症的治疗影响极大；,30,关注四、不同试验目的的设计,辅助用药的设计： 考虑要点： 1、明确用药目标； 2、明确基础治疗目标； 3、 注意事项： 1、,31,关注四、不同试验目的的设计,举例说明-一个设计的失败之处试验目的：观察XXXX丸对甲状腺机能亢进症阴虚火旺证候的临床疗效及安全性。 治疗组：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情为重
11、度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；对照组：XXXX丸安慰剂，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情为重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；疗程为3个月。,32,关注四、不同试验目的的设计,在试验期间，当症状减轻或消失，体重逐渐恢复，心率减慢至80次/分左右，T3、T4 检查在正常范围以内，开始他巴唑减量，每4周左右递减他巴唑5 mg，保持患者的甲状腺功能稳定在正常状态，逐步过度到维持阶段。,33,关注四、不同试验目的的设计,评价者的疑问：在两组基础有效治疗不一致的情况下（即基线不可比），加载中药治疗，不能评价中药的疗效,3
12、4,关注四、不同试验目的的设计,研究者的想法： （1）一般来说，中药作用缓慢，而甲亢患者如不能及时控制病情，易发生甲亢危象，危及生命安全，因此，从临床用药安全性角度考虑，试验组采用合并用药； （2）正式试验前，曾对10例病人进行了预试验，给服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受试者服药一、二周T3、T4无变化因此不愿继续用药完成试验，提示XXXX丸临床起效较慢，因此，从受试者依从性角度考虑，试验组采用合并用药；,35,关注四、不同试验目的的设计,（3）他巴唑治疗甲亢存在量效关系，剂量不足不能有效控制病情，因此，从伦理学角度考虑，对照组用全量他巴唑； （4）他巴唑治疗甲亢，只要按规定用足剂量，“据文
13、献检索，其有效率几乎都在90%以上”，“如试验组采用他巴唑全剂量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效应的空间几乎就没有了”，因此，从体现受试药的效应考虑，试验组用半量他巴唑加受试药物； （5）“他巴唑耗用量减少是本项目试验中评价受试药的一个效应指标”。,36,关注四、不同试验目的的设计,问题： 半量的他巴唑对患者的疗效怎样？-无试验前的评价与筛选； 文献报道该剂量（半量）对部分患者是有效的； 该试验也不能说明此中药能在多大程度上减少他巴唑的用量。,37,关注五、关注临床试验的安全性,药物效应强度不够,错误理解中医理论,临床定位偏差,影 响 临 床 试 验 安 全,38,关注五、关注临床
14、试验的安全性,例如（药物效应强度不够）： 中医理论认为生脉饮有生脉作用； 药效学试验表明生脉饮有升血压； 但单纯用生脉饮制剂治疗各种休克的血压下降，可能会引起安全性问题,39,关注五、关注临床试验的安全性,例如（临床定位不准确）： 中医理论认为六味地黄丸可用于治疗阴虚所致的消渴（下消）； 若单纯用六味地黄丸治疗糖尿病，可能会因为降糖效果不佳，导致血糖升高，甚至出现高渗性昏迷、酮症等,40,关注五、关注临床试验的安全性,例如（错误理解中医理论）： 古代中医有取嚏通窍醒神的理论，有人据此用皂角等剌激性的药物滴鼻，用于治疗出血性中风的昏迷，可能为引起脑出血加重。,41,关注五、关注临床试验的安全性,
15、怎样确保临床研究的安全？ 1、正确认识中医理论的指导作用 2、对于危急重症的药物应更重视临床前药效学研究,42,关注五、关注临床试验的安全性,3、重视药物可能无效的危害性评估，重视伦理学审查 4、设计一种从无效治疗中“及早脱离”的方案，必要时可与“随机撤药试验”设计配合 5、正确定位，设计基础治疗和进行合并用药研究,43,关注六、主要疗效指标的选择要有中医特点,重视终点指标选择： 中医治病的目标是：阴平阳秘，使患者以享天年。 重视症状疗效观察： 包括与疾病相关的和不相关的症状改善,44,关注七、注射剂的临床设计,注射剂不是中药传统给药途径，中医理论对其支持有限：长期中医理论是以口服、外用等途径
16、为实践基础发展起来的，对注射途径给药的认识尚浅。法规规定“注射剂成分应基本清楚”，故一般较口服药纯度高。,45,关注七、注射剂的临床设计,一般需要考虑回答以下问题： 耐受性 剂量与给药方案 可能的效应 安全性：最常见过敏等,46,关注八、其他,盲法的理念： 由于中药的特点，有时设计双盲法有困难。盲法的意义，如何在研究过程中体现盲法的理念。,47,关注八、其他,对照药选择： 1、阳性对照药选择的原则：以上市公认有效的、功能主治相同的药物 据研究目的选择对照药：举例,48,关注八、其他,2、复方制剂的对照药：功能的可比性；既往数据；困难 3、有效部位制剂和有效成分制剂对照药：根据情况可选中药或相同作用机理的化学药物 4、安慰剂对照问题,49,关注八、其他,改剂型的临床设计： 1、适应症 2、对照药,50,结 语,一、中药新药临床研究需要在思路上创新 二、体现中药特点的评价方法需要进行广泛的基础研究 三、中药新药临床研究的质量需进一步提高,
