《中药新药临床设计中需关注的问题2004.09by张磊》由会员分享,可在线阅读,更多相关《中药新药临床设计中需关注的问题2004.09by张磊(51页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、1,中药新药临床设计中 需关注的问题,主讲人:张磊 讲习组成员:许青峰 裴小静 程龙 药品审评中心 2004.9,2,主要内容,前言 关注一、中医理论的指导作用 关注二、不同分类与临床设计 关注三、复方制剂临床设计 关注四、不同试验目的的临床设计 关注五、关注临床试验的安全 关注六、主要疗效指标应有中医特色 关注七、中药注射剂临床设计 关注八、其他 结语,3,前 言,中药新药研究的基本过程,中医理论指导,必要的临床前研究,临床研究,上市,随机对照盲法重复,一期,二期,三期,四期,4,前 言,临 床 研 究,一期,二期,三期,四期,药代,耐受性,探索,确证,扩大,适应症、剂量、 治疗方案、初步效
2、应 ,随机对照盲法重复,临床运用,5,前 言,中药新药临床研究应符合临床研究的一般原则 中药新药有其特点,决定了临床设计上有特别需要关注的地方,6,前 言,中药新药为什么会有特点?1、有中医理论的指导2、物质基础不明确,7,关注一、中医理论的指导作用,能提供什么?,中 医 理 论,对病因病机的认识,适应症,临床实践经验,初步效应,对药性、处方认识,剂量给药方案,8,关注一、中医理论的指导作用,因此,中医理论指导下开发的新药: 其非临床研究和早期的临床研究部分地被中医理论所代替; 其效应特点、评价标准均应体现中医理论特色,9,关注一、中医理论的指导作用,与中成药开发的不适应,中 医 理 论,三因
3、制宜,对群体用药的有效性认识不够,随证加减,对长期运用的安全性认识不够,传统理论,对现代疾病认识有待深化,10,关注一、中医理论的指导作用,因此,虽然有中医理论指导: 仍需要必要的临床前研究,尤其是安全性评估; 仍需要临床研究以验证其疗效,尤其是以现代医学疾病为研究对象者; 仍需要足够样本量,以观察群体、长期用药的安全性。,11,关注一、中医理论的指导作用,哪些属于中医理论指导的新药?,中 药 复 方 制 剂,有 效 部 位 制 剂,有效成 分制剂,12,关注二、不同分类与临床设计,物 质 基 础 不 明 确,作用位点不明,综合评价指标,质量控制困难,以生物效应为标准,物质效应关系不清,毒副作
4、用不可预知,13,关注二、不同分类与临床设计,中药按注册分类分为11类,新药按物质基础不同分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成分制剂三大类不同的物质基础,中医理论对其支持作用程度不同,需要通过临床研究中回答的问题也不同,因此其临床设计思路不同,14,关注二、不同分类与临床设计,复方制剂: 中医理论指导下组方和应用;多数原方或处方中药味有临床应用历史;用药方案已初步确定;对处方的耐受性已有一定认识;对一些现代医学疾病的认识需进一步深化,15,关注二、不同分类与临床设计,有效部位制剂: 多数来源于中医理论,但一般经特殊工艺提取富集了某类物质,大部分无临床应用经验;对剂量、给药方案等均较少认识;对
5、毒性的认识已不能用其来源的传统药材来推论,16,关注二、不同分类与临床设计,有效成分制剂: 经特殊工艺提取富集了某种单体成分,纯度高于90%。不能用中医理论指导用药,无临床用药经验;对用法用量、耐受性无认识;从研究的目的看,在于增强作用强度,集中作用靶点,因此,有必要明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。,17,关注二、不同分类与临床设计,临床研究需要回答: 1、复方制剂:验证中医理论指导的临床疗效和安全性 2、有效部位制剂:人体耐受性;剂量研究;有效性的探索和确证;安全性 3、有效成分制剂:人体吸收、分布、代谢、排泄规律;耐受性;剂量研究;有效性的探索和确证;安全性;必要时进行药物
6、相互作用研究等,18,关注三、复方制剂临床设计,复方制剂特点 中医理论指导 多数来源于临床经验 成分复杂 疗效评价需体现中医特色,19,关注三、复方制剂临床设计,复方制剂的治疗对象,复 方 制 剂,中医病证,西医疾病,取决于开发者的意愿,20,关注三、复方制剂临床设计,两种医学体系:中医、西医;体现在新药临床研究上,可以以中医病证为研究目标,也可以以西医疾病为研究目标,取决于开发者的意愿。 一个研究对象:由于研究的对象都是患病的人体。 同样的判断标准: 故通过治疗使患者feeling better 、 living longer 是其判断一个药品是否上市的标准,这一标准是相同的。,21,关注三
7、、复方制剂临床设计,对中医病证为治疗对象: 1、中医病名应有确切定义。 2、诊断标准、辨证标准应经过科学论证,并得到公认。 3、疗效评价方法应经科学论证。,22,关注三、复方制剂临床设计,证候研究的难点: 很多标准未得到公认 大部分评分方法未经过科学验证 疗效评价方法学需进一步研究,23,关注三、复方制剂临床设计,目前的一般看法(来源于7月份专题会结果) 1、近年来中医证候研究取得不少的进展;计算机、系统论、量表学、数理统计等用于中医证候研究; 2、鼓励研发针对证候的新药,但必须先进行方法学的论证,专家建议先根据流行病学原理,调研并确定相关症状的权重;再运用量表学方法制定相关症状量表,并加以验
8、证;再根据中医理论和循证医学理论设计临床研究方案,在临床研究中对量表再次验证。 3、目前尚无适合中药新药研究的公认的证候研究方法,因此,建议一般仍采用病证结合的研究方法。,24,关注三、复方制剂临床设计,证候与处方的一致性 例:治疗高血压病的药物,处方功能为活血化瘀。但临床研究时仅考虑阴虚阳亢为常见证候,故选高血压病属肝肾阴虚阳亢证者为研究对象。此为方证不符。,25,关注四、不同试验目的的设计,以西医疾病为研究目标根据试验目的可分为: 针对病因和发病机理的治疗用药; 针对主要替代指标的治疗药; 缓解症状用药; 辅助用药; 增效、减毒药等,26,关注四、不同试验目的的设计,(以糖尿病用中药为例)
9、治疗糖尿病的目标: 减少危及生命并发症的发生 提高生存质量,27,关注四、不同试验目的的设计,降糖药: 考虑要点: 1、以血糖的调节为主要指标 2、应与有明确降血糖作用的药物对照 3、应对不同类型血糖设计针对性的临床方案 注意事项 1、注意临床研究的安全性 2、注意降血糖药的个体化用药特点,28,关注四、不同试验目的的设计,缓解症状药: 考虑要点: 1、在降糖药的基础上用药; 2、注意证明症状的改善是试验用药的结果;注意事项 1、大部分症状会随着血糖水平的降低而减轻或消失,因此疗效空间较小; 2、两组降糖药的可比性应以降糖效果为基准,因为即使同样的降糖药并非对每位患者合适; 3、降糖药会随血糖
10、的高低而变动,故临床存在操作上的困难,29,关注四、不同试验目的的设计,针对并发症的药物: 考虑要点: 1、应分为对症治疗和对病治疗为研究目的 2、在控制血糖基础上使用注意事项 1、成功控制血糖对并发症的治疗影响极大;,30,关注四、不同试验目的的设计,辅助用药的设计: 考虑要点: 1、明确用药目标; 2、明确基础治疗目标; 3、 注意事项: 1、,31,关注四、不同试验目的的设计,举例说明-一个设计的失败之处试验目的:观察XXXX丸对甲状腺机能亢进症阴虚火旺证候的临床疗效及安全性。 治疗组:XXXX丸,口服每次4克,每日3次;病情为轻度、中度的患者,加服他巴唑,每次5mg,每日3次;病情为重
11、度的患者,加服他巴唑,每次10mg,每日3次;对照组:XXXX丸安慰剂,口服每次4克,每日3次;病情为轻度、中度的患者,口服他巴唑,每次10mg,每日3次;病情为重度的患者,口服他巴唑,每次15mg,每日3次;疗程为3个月。,32,关注四、不同试验目的的设计,在试验期间,当症状减轻或消失,体重逐渐恢复,心率减慢至80次/分左右,T3、T4 检查在正常范围以内,开始他巴唑减量,每4周左右递减他巴唑5 mg,保持患者的甲状腺功能稳定在正常状态,逐步过度到维持阶段。,33,关注四、不同试验目的的设计,评价者的疑问:在两组基础有效治疗不一致的情况下(即基线不可比),加载中药治疗,不能评价中药的疗效,3
12、4,关注四、不同试验目的的设计,研究者的想法: (1)一般来说,中药作用缓慢,而甲亢患者如不能及时控制病情,易发生甲亢危象,危及生命安全,因此,从临床用药安全性角度考虑,试验组采用合并用药; (2)正式试验前,曾对10例病人进行了预试验,给服XXXX丸,未加用他巴唑,部分受试者服药一、二周T3、T4无变化因此不愿继续用药完成试验,提示XXXX丸临床起效较慢,因此,从受试者依从性角度考虑,试验组采用合并用药;,35,关注四、不同试验目的的设计,(3)他巴唑治疗甲亢存在量效关系,剂量不足不能有效控制病情,因此,从伦理学角度考虑,对照组用全量他巴唑; (4)他巴唑治疗甲亢,只要按规定用足剂量,“据文
13、献检索,其有效率几乎都在90%以上”,“如试验组采用他巴唑全剂量加XXXX丸,那么所留下的可反映XXXX丸效应的空间几乎就没有了”,因此,从体现受试药的效应考虑,试验组用半量他巴唑加受试药物; (5)“他巴唑耗用量减少是本项目试验中评价受试药的一个效应指标”。,36,关注四、不同试验目的的设计,问题: 半量的他巴唑对患者的疗效怎样?-无试验前的评价与筛选; 文献报道该剂量(半量)对部分患者是有效的; 该试验也不能说明此中药能在多大程度上减少他巴唑的用量。,37,关注五、关注临床试验的安全性,药物效应强度不够,错误理解中医理论,临床定位偏差,影 响 临 床 试 验 安 全,38,关注五、关注临床
14、试验的安全性,例如(药物效应强度不够): 中医理论认为生脉饮有生脉作用; 药效学试验表明生脉饮有升血压; 但单纯用生脉饮制剂治疗各种休克的血压下降,可能会引起安全性问题,39,关注五、关注临床试验的安全性,例如(临床定位不准确): 中医理论认为六味地黄丸可用于治疗阴虚所致的消渴(下消); 若单纯用六味地黄丸治疗糖尿病,可能会因为降糖效果不佳,导致血糖升高,甚至出现高渗性昏迷、酮症等,40,关注五、关注临床试验的安全性,例如(错误理解中医理论): 古代中医有取嚏通窍醒神的理论,有人据此用皂角等剌激性的药物滴鼻,用于治疗出血性中风的昏迷,可能为引起脑出血加重。,41,关注五、关注临床试验的安全性,
15、怎样确保临床研究的安全? 1、正确认识中医理论的指导作用 2、对于危急重症的药物应更重视临床前药效学研究,42,关注五、关注临床试验的安全性,3、重视药物可能无效的危害性评估,重视伦理学审查 4、设计一种从无效治疗中“及早脱离”的方案,必要时可与“随机撤药试验”设计配合 5、正确定位,设计基础治疗和进行合并用药研究,43,关注六、主要疗效指标的选择要有中医特点,重视终点指标选择: 中医治病的目标是:阴平阳秘,使患者以享天年。 重视症状疗效观察: 包括与疾病相关的和不相关的症状改善,44,关注七、注射剂的临床设计,注射剂不是中药传统给药途径,中医理论对其支持有限:长期中医理论是以口服、外用等途径
16、为实践基础发展起来的,对注射途径给药的认识尚浅。法规规定“注射剂成分应基本清楚”,故一般较口服药纯度高。,45,关注七、注射剂的临床设计,一般需要考虑回答以下问题: 耐受性 剂量与给药方案 可能的效应 安全性:最常见过敏等,46,关注八、其他,盲法的理念: 由于中药的特点,有时设计双盲法有困难。盲法的意义,如何在研究过程中体现盲法的理念。,47,关注八、其他,对照药选择: 1、阳性对照药选择的原则:以上市公认有效的、功能主治相同的药物 据研究目的选择对照药:举例,48,关注八、其他,2、复方制剂的对照药:功能的可比性;既往数据;困难 3、有效部位制剂和有效成分制剂对照药:根据情况可选中药或相同作用机理的化学药物 4、安慰剂对照问题,49,关注八、其他,改剂型的临床设计: 1、适应症 2、对照药,50,结 语,一、中药新药临床研究需要在思路上创新 二、体现中药特点的评价方法需要进行广泛的基础研究 三、中药新药临床研究的质量需进一步提高,