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1、第二十三章 抗心律失常药Antiarrhythmic Drugs,抗心律失常药 心律失常，cardiac arrhythmia（心动频率、节律）,缓慢型（阿托品、异丙肾上腺素） 快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等）,第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理1、心肌细胞膜电位静息电位 - 90mv(心室肌、普肯野)动作电位 0相（快速除极）Na+内流1相（快速复极期）K+ 短暂外流2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流， K+外流3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）离子通道： Na+ 、Ca2+ 、K +通道,非
2、自律细胞静息电位,自律细胞4相坡度,3、膜反应性膜对离子的通透性指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度 膜电位与传导速度的关系 膜电位 0相上升速度 动作电位振幅 传导速度 高 快 大 快低 慢 小 慢药物降低膜反应性减慢传导速度,4、动作电位时程（APD）,指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需时间， 其长短与膜对K+的通透性有关,5、有效不应期（ERP） 指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位的这段时间,反映了“膜反应性恢复时间”，与膜对Na+的通透性有关。有效不应期（ERP） 0相 -60mv 绝对不应期 (ARP) 0相 -55mv,ERP与APD的关系,（1）二者同向
3、关系，ERP在APD内，若APD延长 ERP延长（绝对延长） （2）ERP相对延长 即 ERP / APD （ ERP/APD ） （利多卡因）,二、心律失常发生的电生理学机制1、冲动形成障碍（1）自律性异常（ ） 原因：窦房结功能降低或潜在起搏 自律性增高 非自律细胞（膜电位减小至- 60mv以下）出现自律性决定自律性的因素：4相自发性除极速率加 快，最大舒张电位变小,阈电位下移,（2）后除极和触发活动后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起触发活动早后除极：2相、3相中，为异常性动作电位显著延长所致（Na+、 Ca2+内流）迟后除极：
4、4相中（Na+内流、Ca2+超载 ）触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个冲动所触发,2、冲动传导障碍 （1）传导障碍传导减慢、传导阻滞（阿托品治疗） （2）折返激动一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的 部位，并再次激动单次折返期前收缩连续折返心动过速，扑动或颤动,产生折返条件： 解剖或生理学环形通路单向传导阻滞回路传导的时间足够长，折回的冲 动落在原已兴奋心肌的不应期之外相邻细胞ERP不均一,环形通路包括：解剖性窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成环路房室结附近有异常的侧支返回心房心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜，再伸向外膜发生二支与心肌形成环路功能性心肌缺血传导阻滞，相邻心肌
5、ERP长 短不一,二、减少后除极和触发活动1、减少早后除极（抑制Ca2+内流）加速复极（缩短APD）上移阈电位水平增加最大舒张电位2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）,第二节 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类一、降低自律性1、增加最大舒张电位2、减慢4相自动除极速率3、上移阈电位（阻Na+ 通道）,三、改变膜反应性（传导）1、增加膜反应性 加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动2、降低膜反应性 单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动,四、延长不应期，终止折返1、延长ERP ，绝对延长ERP 2、缩短APD ERP，相对延长ERP 3、邻近细胞ERP趋向均一,药物抗心律失常四
6、种机制1、 自律性2、 或 传导3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一 4、减少后除极和触发活动,抗心律失常药的分类类 钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分a、b、c三个亚类a 类 适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极奎尼丁、普鲁卡因胺b 类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极利多卡因，苯妥英钠c 类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小氟卡尼、普罗帕酮类 -肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔类 延长的药物：胺碘酮、索他洛尔类 钙拮抗药：维拉帕米其他类 腺苷,第三节 抗心律失常药 a类药 奎尼丁（quinidine）1918 生物碱（金鸡纳树皮） 一、药理作用：1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋
7、白结合，阻滞Na+内流 降低自律性（ 4相除极速度， 阈电位） 减慢传导（ 0相Na+ 内流， 0相上升速度、幅度） 延长ERP2、抑制Ca2+内流负性肌力作用3、阻滞K+通道，减少K+外流延长APD和ERP4、阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）,二、体内过程吸收：生物利用度70%80%分布：心肌 血浆1020倍血浆蛋白结合率：80%代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：肾原型10%25%t1/2 ：6 h 、心衰，肝肾疾病延长,三、临床应用广谱抗心律失常药1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）2、治疗频发性室上性和室性早博,四、不良反应：安全范围小，个体差异
8、大，不良反应多1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）心室颤动或停搏奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，心率 110次/分，补钾、镁，电复律,五、药物相互作用 苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导） 加速奎尼丁代谢 地高辛合用（降低地高辛清除率） 普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢） 双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）,普鲁卡因胺(procainamide) 一、药理作用 特点：1、作用弱于奎尼丁2、电生理同奎尼丁（ 自律性， 传导，相对延 长ERP）但代谢产物有明显的
9、III类药物特性3、对室性心律失常较好 二、临床应用1、室性心律失常（早搏、心动过速等），快V 给药危急病例2、室上性心律失常不如奎尼丁,三、不良反应1、心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞）2、胃肠道（恶心、厌食）3、过敏反应（皮疹、药热、WBC ）4、系统性红斑狼疮综合征（长期）关节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等心衰、低血压、肝肾功能不全慎用,Ib类药,药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1、轻度阻Na+ ,促K+外流2、相对延长ERP 3、选择希浦纤维和心室肌 用于室性心律失常（窄谱）,利多卡因（lidocaine）1963 一、药理作用1、降低自律性（ 4相坡度， 室颤阈值）2
10、、传导性治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高K+减慢传导细胞外K+低时促K+外流致超极化 加快传导消除折返心肌梗死区能减慢传导 消除折返3、ERP相对延长,二、体内过程1、不口服：首关消除（1/3入循环）胃刺激（恶心、呕吐）2、静注：作用时间短（20min）3、肝代谢（全部） 严重肝功能不良慎用4、急性心肌梗死产生耐受（与1-酸性糖蛋白合，游离药物浓度） 三、临床应用室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）心肌梗死急性期防室颤,苯妥英钠（Phenytoin Sodium） 一、药理作用同利多卡因，轻抑Na+，促K+1、 自律性（ 最大舒张期电位，4相坡度）2、相对延长ERP： APD ERP3
11、、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 二、临床应用1、室性心律失常心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）2、其它：抗癫痫、治疗外周神经1,美西律（mexiletine） 妥卡尼（tocainide）,1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因 2、可口服，无明显首关消除 3、t1/28h 4、常用于维持利多卡因疗效,普罗帕酮（propafenone） 一、药理作用 、阻滞Na+通道减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）降低自律性（浦肯野纤维）延长ERP（亦阻通道） 、阻断受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心动过
12、缓和负性肌力作用,c类药明显阻滞钠通道（广谱）,二、临床应用(广谱)室性和室上性心律失常（早搏、心动过速） 三、不良反应及注意事项1、消化道：恶心、呕吐、味觉改变2、心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰3、肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用,II类 受体阻断药普萘洛尔儿茶酚胺： 4相Na+内流 自律性0相Ca2+内流（慢反应细胞） 传导 一、药理作用1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）降低儿茶酚胺所致晚后除极2、传导治疗量：无作用高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）3、ERP：浦肯野纤维（治疗量 APD和ERP，高浓
13、度则延长）房室结（延长）,二、临床应用(室上性为主)1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、受 体亢进）2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性心动过速）3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围）,III类 延长动作电位时程药 胺碘酮（amiodarone） 一、药理作用抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道阻断、受体1、自律性：窦房结、浦肯野纤维2、 传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）3、 APD和ERP ：心房和浦肯野纤（阻K+通道）4、阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量,二、体内过程1、口服吸收慢：68h达峰，生物利用度30%4
14、0%2、与血浆蛋白结合率95%3、代谢排泄慢：t数周，停药可维持46周 三、临床应用广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）,三、不良反应与注意事项1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3、角膜微粒沉着（停药可恢复）4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室传导阻滞禁用,维拉帕米（verapamil） 一、药理作用1、 自律性（ 4 相除期）：窦房结，房室结 2、 传导（ 0 相上升速率和振幅）：窦房结房室结3、 APD和ERP（延长相末段Ca2+ 通道恢复开放 时间）4、 消除后除极与触发活动,Iv类 钙通道阻滞药
15、,二、临床用途1、阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒 室性早博三、慎用或禁用 病态窦房结综合征，、度房室传导阻滞，心衰， 心源性休克 禁用老年人、肾功能不良 慎用,腺苷（Adenosine）,作用：激活腺苷受体1、激活K+通道（ATP） K+外流 膜超极化 自律性2、抑制Ca2+内流应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）,延长AV结的ERP，减慢传导,抑制交感神经的兴奋性,第四节 快速型心律失常的用药原则及药物选择 一、用药原则1、先单用，后联合用药2、以最小剂量取得满意疗效3、先降低危险性，后缓解症状4、注意药物的不良反应及致心律失常作用,二、药物选择1、窦性心动过速：受体阻断或维拉帕米2、房性早搏： 受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类3、心房扑动、心房颤动：转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺碘酮；减慢心室率用受体阻断药、维拉帕米、强心苷4、阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、受体阻断药、强心苷） ；慢性（强心苷、奎尼丁等）5、室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮心肌梗死急性期利多卡因；强心苷中毒苯妥英钠6、阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮等7、心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺,
