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1、帕金森病治疗指南（2001）,背景,六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗大大改善症状延长患者寿命，降低死亡率,L-dopa副作用,运动波动异动症神经精神并发症,L-dopa 不能改善的症状,冻结现象 自主神经功能障碍 跌到 痴呆 终致发生目前治疗方法不能控 制的残障,探索新的治疗策略,改善晚期的残障减少副作用的途径减慢疾病进展速度,帕金森病治疗指南,1994 第一版 Koller WC 等1998 第二版 Olanow CW 等2001 第三版 Olanow CW 等,治疗进展的实验研究,神经细胞死亡机制 基底节的病生机制 LD诱导的并发症的分子生物学基础 基因突变青少年性家族性 环境因素,治疗
2、进展-临床研究,神经保护策略受体激动剂早期应用预防并发症COMT抑制剂外科治疗,建立指南的目的,帮助临床医生对不同病期的患者选择恰当的治疗方案指南不是刻板的条条框框，应个体化明了不同治疗的优缺点,帕金森病治疗选择流程,PD的药物治疗,神经保护治疗一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。,何时开始保护性治疗？,一旦诊为PD，就应开始治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗,神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想细胞死亡凋亡过程本身,病因,遗传性PD：一个意大利和两 个希腊家族编码-synuclein 的四号染色体存在 突变，另外编码UCHL
3、1和 parkin的基因存在突变,病因-流调结果 散发性PD-环境因素起重要作用。危险性增加的因素：,住在农村 吃井水 杀虫剂 木浆厂,MPTP 感染 锄草剂,危险性减少的因素,咖啡咖啡因吸烟,单纯遗传或单纯环境因素引起PD极为罕见，最为可能的是遗传和环境因素的双重作用导致PD,发病机制学说,氧化应激 兴奋性毒性 线粒体功能障碍 炎症 细胞凋亡,MAO-B抑制剂-Selegiline,selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,机制2：,实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物des
4、methy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2,临床研究- DATATOP，SINDEPAR,推迟残障发生延缓运动症状和体征进展,Selegiline的保护作用,改善症状的作用与LD合用增加了死亡率不能阻断疾病进展,方法,单剂 5mg Bid （早、中）LD辅剂 5mg Qd (老年人）,副作用,单用失眠（代谢物Amphetamine) 辅助LD异动症精神症状,Rasagiline-另一个MAO-BI研究中,Vit E,DATATOP-2000IU/日，未证明能延缓疾病进展,多巴胺激动剂-保护作用机制,没有LD的副作用 激动多
5、巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢 直接的抗氧化作用 受体介导的抗凋亡作用 抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性,其他临床试验中的药物 - Riluzole, 辅酶Q10, 银杏叶制剂:,动物模型已证实具有保护作用，其机制： 复合体I的辅助因子 抗氧化剂,神经免疫亲合剂-AMGEN-474与环孢菌素受体结合，在6-OHDA处理的啮齿动物模型中显示能保护和挽救多巴胺神经元 神经营养因子（GDNF）能恢复MPTP-猴模型的多巴胺能功能，PD患者-初步试验无效,其它,胎脑黑质神经元移植 抗炎药 雌激素,总之，到 目 前 为 止，没有一个药物有充分证据表明具有保护作用，有必要进一步研究提供影
6、像学证据和临床病程进展状况的数据证明它的神经保护作用。,二.症状治疗,何时开始症状治疗？ 早期治疗使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。 尽量推迟左旋多巴的治疗减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化 ）： 症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者 病人和医生的治疗哲学,1. 药物治疗,左旋多巴-最有效的治疗药物。 常与周围性多巴脱羧酶抑制剂 合用。 降低了致残率 降低了死亡率,剂型,美国LD+卡比多巴=sineme
7、t标准片，水溶片，控释片 欧洲LD+苄丝肼=美多巴标准片，水溶片，HBS,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响 使用方法：饭前饭后一小时,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,左旋多巴的远期副作用- 运动并发症,运动波动剂末现象开关现象冻结现象 异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍,运动并发症的发生率,促使运动并发症发生的因素,使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生,左旋多巴诱导异动症的机制,导致运动并
8、发症的关键纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激,纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物,多巴胺,自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的,非自然 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3)
9、: 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,证据,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。 L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。 同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。,证据,在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上调。,运动并发症的对策（1）,改用控释片，加用长半衰期的激动剂。加用COMTI,运动并发症的对策（2）,寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动 增加服用次数，每日剂量不变 改用控释剂型，但需增加
10、剂量30% 加用其他药物，减少多巴用量,左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？ 争论1有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。,争论2 有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。 无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。,争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。
11、,目前的结论：没有证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。,左旋多巴的优缺点,优点：缓解症状最为有效的抗PD药对几乎所有PD患者都有效改善功能障碍，延长工作能力和独立的日常生活活动能力可能降低死亡率,缺点：,大多数PD发生副作用异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动波动 神经精神问题：精神错乱、镇静作用 并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不稳、自主神经障碍、痴呆 不能阻止疾病进展理论上，氧化应激可能加速疾病进展,2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。
12、最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,国际上常用的多巴胺激动剂,激动剂优点,直接作用于受体 循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。 上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激 不进行氧化代谢，不产生自由基,溴隐亭,第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生物 作用于D2受体，对D1受体也有微弱作用 临床研究显示，作为LD辅助用药可以改善晚期PD患者运动功能障碍，减少异动症和运动波动。,溴隐亭,另一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD,培高利特,D1和D2受体激动剂 临床研究显示，单药治疗可以明显改善临
13、床症状,培高利特,可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%,培高利特可以降低异动症发生率,治疗3年后异动症发生率培高利特组8.2%LD组26%,Ropinirole,非麦角类D2和D3受体激动剂 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上,Ropinirole,Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治
14、疗者。 单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）,Pramipexole,非麦角类D2和D3受体激素 一项对比研究（2年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d48%加用开放性LD剂量264mg/dLD组 平均剂量509mg/d（36%加用开放性LD） 试验终点时运动波动发生率Pramipexole组 28%LD组 51% 试验终点时异动症发生率Pramipexole组 10%LD组 31%,DR激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激 长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率 间歇给予短效
15、激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似 短效激动剂持续给药时运动并发症减少,DR激动剂保护作用机制,PET研究： 88例早期PD患者分为培高利特组和LD组检查时间：基线，一年，3年。 结果显示：治疗3年后FDOPA的摄 取率下降了：壳核15%，尾状核 11%。两组无明显差别，提示培高利特与LD相比并无特殊的 保护作用。,DR激动剂的神经保护作用,实验室证据 与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症的发生率和严重程度。 激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用 Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率,DR激动剂保护作用机理假说,减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度 刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢 抗毒性作用和自由基清除作用 提供了受体介导的抗凋亡作用 恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性,DR激动剂的副作用,近期副作用-与LD相似恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,近期副作用的处理,胃肠道-吗丁啉直立性低血压-米多君，缓慢改变体位精神症状-抗精神病药,
