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1、婴儿胆汁淤积症的病因研究进展,报告人 杨贵明,一 简介,婴儿胆汁淤积症以高胆红素血症为特点，病因广泛，包括感染、中毒、肝内外胆管发育异常及遗传代谢缺陷等。感染和胆道闭锁患儿占婴儿胆汁淤积症患儿半数以上，除了常见病因，citrin缺陷症、Alagille综合征、进行性家族性胆汁淤积症等新病因被不断认识，这些疾病临床症状与胆道闭锁相似，预后及治疗各不相同，因此认清各个病因对早期诊断及鉴别诊断意义重大。,一 简介,胆汁淤积的定义 美国儿科胆汁淤积学会1推荐若健康足月儿血总胆红素17umol/L，或血总胆红85umol/L，直接胆红素20考虑为胆汁淤积。 1 Moyer V, Freese DK, W
2、hitington PF et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 Aug;39(2):115-28.,一 简介,胆汁淤积常见临床表现：皮肤黏膜黄染迁延不退、陶土色便、深色尿、瘙痒、肝大等。病因包括感染中毒、基因缺陷、代谢异常，及其他不确定因素。以往研究显示，特发性胆汁淤积比例30-40，随着新病种认识增多，特发性胆汁淤积患儿先后被发现存在有遗传代谢病或胆管发育异常。,二 病因分类,胆汁淤积按病因可分为： 肝细胞性胆汁淤积 胆管性胆汁淤积 混合型胆汁淤积,肝细胞性胆汁淤积,(一) 进行性家族性胆汁淤积症(PFIC) (二) 良性复发性肝内胆汁淤积症(B
3、RIC) (三 )先天性胆汁酸合成障碍,进行性家族性胆汁淤积症,为常染色体隐性遗传病，该病由于各种基因突变造成肝细胞和胆管上皮上各功能蛋白的生成、修饰及调控缺陷导致肝细胞性胆汁淤积。 该病通常发生于新生儿期或一岁以内， PFIC-1(即原来的Byler病，ATP8B1缺陷) 低GGT型 PFIC-2 (BSEP缺陷) PFIC 高GGT型 PFIC-3,进行性家族性胆汁淤积症,PFIC-1型最初典型临床表现为时轻时重的黄疸，病情较轻。 PFIC-2型最初表现和进展较为严重，出生几个月即有持续性黄疸，一年内可能进展至肝功能衰竭，有更高的转氨酶和甲胎蛋白水平。 PFIC-3型能快速发展至肝功能衰竭
4、，一般出现症状较晚，常较大年龄死于肝功能衰竭。,良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC),该病为胆盐分泌调节缺陷病，与PFIC同为ATP8B1基因突变引起，但表现不同。多发生于较大年龄组，预后良好，临床表现反复重度胆汁淤积、瘙痒、黄疸、脂肪泻及体质量下降。发作期间肝功能正常。,先天性胆汁酸合成障碍,该病是胆汁酸合成过程中酶先天缺乏引起，患儿多在生后不久出现黄疸、灰白色粪便、程度不等的胆汁淤积和肝硬化。诊断后用胆酸或熊去氧胆酸替代治疗，多数患儿须进行肝移植。,胆管性胆汁淤积,(一)肝外胆管性胆汁淤积 1 胆道闭锁 2 先天性胆总管囊肿 (二)肝内胆管性胆汁淤积 1 Alagille综合征 2 先天性
5、肝内胆管囊性扩张症 3 新生儿硬化性胆管炎,胆道闭锁,该病是新生儿胆汁淤积的主要病因，比较公认的病因是围生期胆道上皮的损伤，可能由病毒(CMV或轮状病毒) 2 。多见于足月儿，出生多正常，生后不久即出现皮肤黄染。预后差。1957年葛西（Kasai）手术 创立，很大改善了预后。 2 Gamadia LE et al.Hum Immunol ,2004,65(5):486-492,先天性胆总管囊肿,又称先天性胆总管囊性扩张症 表现为新生儿或婴儿出现腹痛、肿块及进行性黄疸。首选B超检查。经皮肝穿刺胆管显像及肝胆显像对诊断肝内胆管扩张有意义。该病应及时手术切除，否则可引起慢性肝内胆管炎、进行性胆汁性肝
6、硬变，部分可出现胆汁性腹膜炎及急慢性胰腺炎。,Alagille综合征,为常染色体显性遗传病，由20号染色体断臂Jaggedl基因突变引起，1969年由Alagille首次报道。该病可累及多个脏器，肝脏病变最常见，表现为高结合胆红素血症。具有下列三项或三项以上者方可诊断为本病 1.肝内胆管发育不全。 2.周围肺动脉狭窄。 3.典型的面部特征（前额突、眼窝陷、尖下颌、鞍形鼻）。 4.脊柱前弓分裂(蝶状椎骨)。 5.直系亲属中有一人以上患Alagille综合征。 肝穿刺提示肝内小叶间胆管减少基本可以确诊。 无特殊疗法，消胆胺或中药治疗胆汁淤积。,先天性肝内胆管囊性扩张症,又称Caroli病，多见于儿
7、童及青年主要侵犯肝内中小胆道，使其扩张，扩张的胆道与其他胆道相通，外形如串珠，常局限于肝脏左叶，很少在婴儿期发病。 Caroli综合征:胆管扩张范围广且伴有先天性门静脉周围纤维化。临床表现为肝大、多囊肾或高血压，黄疸和肝功能异常不常见。 经静脉肝胆造影可确诊。,新生儿硬化性胆管炎,儿童硬化性胆管炎的一种。新生儿期可出现肝内胆汁淤积，3-6月黄疸可自行消退。 肝组织活检，典型改变为围绕着小叶间小胆管的同心性水肿和纤维化(圆葱皮样改变)，仅有5有典型病理改变 内科治疗，手术不佳,混合性胆汁淤积,(一)感染与中毒 1病毒感染(CMV RV HSV) 2弓形虫感染 3败血症及局部感染 4早产儿胃肠外营
8、养相关性胆汁淤积,混合性胆汁淤积,(二)遗传代谢缺陷病 1半乳糖血症 2遗传性果糖不耐受症 3遗传性酪氨酸血症型 4 citrin缺陷症导致的新生儿胆汁淤积症(NICCD) 51 -抗胰蛋白酶缺乏症 6囊性纤维病,病毒感染,1 CMV感染 该病毒具有亲肝性经血流到达肝脏，引起肝细胞和胆管炎症。早期提倡及时抗病毒治疗3 ，近年国外文献指出，CMV诊断及治疗需谨慎，CMV感染只是主要病因之一4 。 2 RV感染 先天性感染可致胎儿宫内生长迟缓、生后贫血、血小板减少症等，感染后疾病可自限性或进展为肝硬化。 3 Ozkan TB et al ,BMC Gastroenterol,2007,7:9-13
9、 4 Bouyahia O et al. Tunis Med,2008,86(2):128-135,病毒感染,3单纯疱疹病毒感染 新生儿中，这种病毒易导致重症多系统功能损害，引起脑炎、重症肝炎或肝功能衰竭。2型病毒经产道感染较为常见。,弓形虫感染,孕晚期感染比早中期容易引起胎儿感染，存活病例多为隐性感染，该病逐渐表现为中枢神经系统及眼的病变，部分患儿可引起新生儿胆汁淤积性肝炎。 可根据血清弓形虫IgM抗体阳性或体液中检测到弓形虫(包括其抗原或DNA阳性)诊断。,败血症及局部感染,细菌和(或)产物的直接作用和肝胆系统对感染产生的免疫应答均影响肝胆系统对胆汁的排泄。,早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积
10、(PNAC),因长期缺乏胃肠道刺激，胃肠道激素水平降低，胆囊收缩力下降，易导致胆汁淤积。胃肠道外营养液营养成分失衡也是一个重要因素，大多数患儿停止胃肠道外营养后症状缓解，部分可进行性价值，导致肝功能衰竭而死亡。,半乳糖血症,为染色体隐性遗传病，以半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏最常见，且病情严重。典型病例在生后数周及出现慢性肝细胞脂肪变性和胆汁淤积，随病情进展，可出现肝硬化表现，早期 诊断可依赖新生儿筛查Beutler实验或Paigen实验，红细胞内半乳糖代谢酶缺乏可确诊该病。,遗传性果糖不耐受症,由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致，出现低血糖症，持续果糖饮食可导致肝细胞坏死、脂肪浸润、胆小管增生甚
11、至肝硬化。人工喂养儿常在2-3天内出现呕吐、休克及出血倾向等肝功能衰竭症状，母乳喂养儿大多在婴幼儿添加含蔗糖辅食后出现。,遗传性酪氨酸血症型,该病是常染色体遗传病，由延胡索酰-2-乙酰乙酸水解酶缺陷使酪氨酸及代谢产物蓄积引起。生后很快出现爆发性肝功能衰竭或慢性肝病伴或不伴周期性急性发作，严重时可致死。,citrin缺陷症导致的新生儿胆汁淤积症(NICCD),为编码citrin蛋白的基因发生突变所致，表现为新生儿或婴儿期内起病的肝内胆汁淤积症、脂肪肝、高瓜氨酸血症、高酪氨酸血症、半乳糖血症等。多数患儿可自行缓解或饮食治疗后缓解，也有的发展为肝衰和需要早期肝移植。 最终确诊靠基因检测，早期行串联质
12、谱分析具有重要意义。,1 -抗胰蛋白酶缺乏症,为编码该酶的常染色体基因突变所致。临床表现为婴儿期胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害和青年期后出现肺气肿。该病发生率低，北美和欧洲为1/1600-1/2000,中国至今未见报道。仅小部分患儿发生肝脏受损，其中85-90表现为胆汁淤积， 10-15逐渐出现不伴黄疸的肝大，亦有以无症状性脾大而就诊。 早期诊断困难，典型临床表现出现在疾病晚期。诊断金标准，等电聚焦凝胶电泳测血清中1 -抗胰蛋白酶,囊性纤维病,常染色体隐性遗传病，白种人常见。约1/3患儿出现肝功能异常或肝脾大，临床表现为黄疸、肝大、肝功能衰竭，大多为肝炎表现，胆汁淤积性黄疸少见，胆总管切除可缓解。,总结,CMV 感染只是常见病因之一，也可能作为伴随感染。 不明原因的长期胆汁淤积注意排除遗传代谢性疾病 胆汁淤积症患儿合并有心脏杂音、眼部疾病及脊椎异常时，行肝活检，除外Alagille综合征 新生儿期行超声、肝胆显像除外先天性胆管畸形。 新生儿硬化性胆管炎可通过胆管造影术与胆道闭锁相区别。,Thank you!,先天性胆总管囊肿,病因 先天性胰胆管交界部发育畸形 胆道发育不良 病毒感染 神经分布异常,
