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1、四环素类及氯霉素提要,四环素类包括天然产品四环素、土霉素及半合成品多西环素。 掌握其广谱抗菌作用，并能抑制螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、防线菌和某些原虫。抗菌机制是影响细菌蛋白合成。体内过程特点。不良反应及临床应用。 掌握氯霉素抗菌谱及抗菌作用机制。抑制骨髓造血功能及灰婴综合症不良反应。临床应用。,四环素类特性,基本母核：氢化骈四苯； 两性物质：碱性溶液中易降解，酸性溶液中则较稳定。 为广谱抗生素：抗菌谱包括多种G+和G-需氧菌和厌氧菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体； 药物及现状：,体内过程 吸收：食物、碱性药物、H2受体阻断药、金属离子等；VitC可促进吸收。 分布：广泛，骨牙沉积、
2、进入胸腹腔、胎儿循环及乳汁、不透过血脑屏障（米诺环素出外）； 排泄：胆汁中浓度高，肠肝循环。60%原形肾排，肾功能不全者不宜应用（多西环素出外）。 药理作用 为快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。 抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素去甲金霉素四环素土霉素； 选择性细菌毒性：细菌细胞内膜对药物为选择性泵入，而动物细胞为泵出作用 抗菌机制 与30S亚基在A位结合，阻止始动复合物的形成，抑制aa-tRNA在该位联结。 改变膜通透性，使胞内重要成分外漏。,四环素类特性续一,应用 立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎，鹦鹉热等特效，首选。 耐药细菌多，仅兔热病，布鲁菌病，霍乱等首选，余为次选药，用强力霉
3、素等。肠内阿米巴病 放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。 不良反应 局部刺激：胃肠道反应 二重感染： 广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌过度繁殖，造成二重感染； 见于老幼和体质衰弱、抵抗力低、合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物者； 常见有：真菌病：葡萄球菌引起的假膜性肠炎。 对骨、牙生长影响：牙釉质黄色沉积；,四环素类特性续二,强力霉素 抗菌谱与四环素相似，但作用强2-10倍，耐药金葡有效，耐药株较少，脂溶度大，分布广。 口服吸收快而完全，吸收仍受食物等影响，脑脊液中浓度也较高。T1/2长，达16-18小时。 刺激性强，宜饭后服。 米诺环素 抗菌作用是四环素类抗生素
4、中最强的。 对耐药菌有效，尤其MRSA和强力霉素耐药菌对本品仍敏感。 脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。T1/2长（14小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血中高10-20倍，排泄慢。 可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。,常用四环素药,体内过程： 口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障,在肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出 抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合。 抗菌作用 广谱，抑菌。 对G+杆菌，球菌均有效，但抗菌作用四环，PG； 对G-菌作用强，对伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌的作用比其它抗生素强.。 对立克次氏体，沙眼衣原体，螺旋体有效 对G- 性厌O2菌有效好.,氯霉素,氯霉素续,应用
5、 伤寒、副伤寒的首选药物。 立克次体感染有效。 点眼沙眼，眼内炎，全眼球炎。 G-性菌的严重感染，尤其 CNS感染，脑膜炎，脑脓肿患者。 厌O2菌感染有效。 氯霉素不良反应 造血系统的毒性 不可逆的再生障碍性贫血 可逆的造血功能紊乱 灰婴综合征（循环衰竭） 其它（过敏反应；二重感染；胃肠反应）,第六部分 人工合成 抗菌药,喹诺酮类药物提要,了解喹诺酮类药物的研究进展 掌握该类第一、第二代代表药物萘啶酸、吡哌酸的作用、应用特点。 重点掌握第三代氟喹诺酮类药物诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等的抗菌作用、药代动力学特点、应用和不良反应。 掌握喹诺酮类药物的抗菌作用原理及耐
6、药性,基本结构图,4-喹诺酮母核椐国际非专用药名(INN)命名原则 该类药物采用“-oxacin”定名,以示药理学方面的相似性与组群关系 该构词成分音译为“-沙星”.,意义一：增强抗菌活性 antibacterial activity,C-6引入氟原子药物与作用靶位的亲合力提高217倍，抗菌活性提高5100倍，并增加对细胞的穿透力；,构效关系,意义二：扩大抗菌谱 antibacterial spectrun,N-1引入环丙基增强对衣原体、支原体的杀灭作用；如环丙沙星、司氟沙星、莫西沙星； C-7引入哌嗪环增强对金葡菌及绿脓杆菌抗菌作用；如：环丙沙星、依诺沙星,构效关系,意义三：提高脂溶性,C-
7、7引入哌嗪环提高口服生物利用度和对细胞的穿透力；如氧氟沙星、左氧氟沙星 C-8引入氟原子进一步增加口服吸收率，提高血药浓度，使t1/2延长；如洛美沙星、氟罗沙星,构效关系,意义四：光敏反应 photosensitivity reactions,C-8引入氟或氯原子增强药物的光敏反应,如司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星 C-8引入氟或氯被甲氧基取代可降低光敏反应；如 莫西沙星、加替沙星,构效关系,第一代,时 间： 20世纪70年代 代表药：萘啶酸、吡哌酸等 特点： 仅对G-菌有中等作用 药代动力学及安全性不理想 基本上属于淘汰品,分类及特点,第二代,时间：20世纪80年代 特点：对G-菌综合临床疗效
8、超过PNC族，同12代头孢菌素相当生产与应用热点。 基本药物,分类及特点,第三代,时间：20世纪90年代 特点：抗菌活性大大提高；抗菌谱：G+球菌，衣支原体，军团菌，结核等；有较高安全性；t1/2长；综合疗效三代头孢菌素 基本药物,分类及特点,第四代,时间：20世纪90年代后期 特点：增加抗厌氧菌活性；综合疗效内酰胺类抗生素 代表药：已经开始2、3期临床的品种,新喹诺酮 试验编号 开发单位 gatifloxacin AM-1155 杏林制药BMS balofloxacin Q-35 中外制药 clinafloxacin PD-127391 Warner Lanbert Pazufloxacin
9、 T-3761 富山化学 prulifloxacin NM-441 明治制果 noxlfloxacin Bayl2-8039 Bayer,分类及特点,喹诺酮类的共性,抗菌作用特点,抗菌活性强： MBC与MIC相同或高24倍； 剂量依赖性。 抗菌谱广： 对大多需氧G-菌具有相似而良好的作用 对除需氧G-菌的其他多种致病菌的作用明显增强； 抗生素后效应Prot-antibiotic effect，PAE 概念：指抗生素与细菌经短暂接触，当药物浓度下降MIC或清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 喹诺酮类药物的PAE：长达26小时。 意义：根据PAE时间长短，结合药代动力学特点来确定给药剂量、间隔
10、时间和给药次数，可提高疗效、降低不良反应、减少细菌耐药性的泛滥、减轻病人负担。,作用机制,主要机制： 作用机制独特：选择性地抑制细菌的DNA回旋酶/拓扑异构酶* 其他机制： 诱导DNA的SOS修复错误，致细菌基因突变； 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，细菌溶解。*,DNA回旋酶的结构,DNA回旋酶功能,体内过程特点,吸收：迅速而完全 除诺氟沙星和环丙沙星，其余药吸收率80%； 可鳌合2-3价离子而影响吸收 分布：广泛分布于组织与体液中 培氟沙星和环丙沙星在脑脊液中可达有效浓度 左氧氟沙星可在细胞内达治疗浓度 代谢与排泄：多以原形肾排 尿中可长时间维持杀菌水平 氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中浓度
11、高 丙磺舒可延缓肾脏排泄,不良反应,胃肠反应：最常见，恶心、腹部不适、味觉异常等。 皮肤损害：居第二位，以皮疹、皮肤瘙痒最常见。 中枢神经系统反应：有脑外伤史或癫痫病史者慎用。 泌尿生殖系统反应：可能为药物结晶所致。 肌肉骨骼系统反应：极少见，关节肿痛、僵硬和肌肉痛。另可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童慎用。 肝功能损伤：少数人有一过性血清转氨酶升高。长期或大剂量使用需保肝治疗。,药物相互作用,含钙、镁、铝等金属离子及制酸药可减少本类药的生物利用度，应避免合用。 依诺沙星、环丙沙星、培氟沙星可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中的代谢，易引起不良反应。 合用非甾体类抗炎药、茶碱类可增加对中枢的
12、毒性反应。,耐药性及耐药机制,耐药性Drug Resistance： 概念：指病原微生物对药物敏感性降低或消失 分类：固有耐药性、获得耐药性；单向、双向；交叉、多重； 耐药机制： DNA回旋酶的变异； 拓扑异构酶的变异； 主动泵出机制； 菌膜通透性下降，致使药物入菌减少。,某医院常见肠杆菌科细菌 耐药的变化情况,资料来源：中国抗生素杂志p719,首选应用,临床应用,备选应用,目前不宜应用者,螺旋体感染 真菌感染 病毒感染 耐药菌株感染,磺胺类药分类,基本结构：对氨基苯磺酰胺 用于全身感染短效 ： 磺胺异恶唑（sulfisoxazole,SIZ） 中效 ： 磺胺嘧啶(sulfadiazine,S
13、D); 磺胺甲基 异噁唑（sulfamethoxazule,SMZ） 长效 ：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） ; 磺胺多辛(SDM) 用于肠道感染：柳氮磺吡啶 （SASP） 外用磺胺药：磺胺醋酰（SA），磺胺米隆,磺胺类药物,体内过程： 作用机制： 结构和PABA似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成。 抗菌作用： 广谱、抑菌；对G+、G-球菌、G-杆菌，少数真菌、衣原体、原虫，放线菌有效；某些磺胺药，对分枝杆菌，绿脓杆菌也有效。,作用机制,应用 流行性脑脊髓膜炎 ，首选SD 呼吸道感染 泌尿道感染： 肠道感染 ： 鼠疫： 局部外用：SM； SD-Ag；SA 不良反应 泌尿系统功能损害及
14、预防 过敏反应 造血系统反应，尤G-6-PD缺乏的患者急性溶血性贫血 CNS反应 消化道反应： 耐药性：易产生，尤药量不足，疗程过长时；,磺胺类药药理学特点,作用机制：抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成。 与磺胺类药合用产生协同作用 叶酸代谢过程双重阻断 增强抗菌作用 减少耐药性呋喃妥因（呋喃旦啶）尿中浓度较高泌尿道感染，酸化尿液作用。 呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠中浓度高肠炎、菌痢；对幽门螺菌也有效。,其它人工合成抗菌药,甲氧苄啶,硝基呋喃类,第七部分 抗结核药,抗结核病药,第一线抗结核药 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺，疗效好，毒性低。 第二线抗结核药 对氨基水杨酸、氨硫
15、脲、乙硫异烟肼、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素,异烟肼,体内过程特点 口服，注射均易吸收； 分布广，脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近； 穿透力强，也易透入细胞内作用 肝脏乙酰化代谢失效：快代谢/慢代谢型。 抗菌特点 对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用；对其它菌无效 机理：抑制胞壁分枝菌酸合成 单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生,异烟肼临床特点,临床应用： 各种类型结核，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。 不良反应： 神经系统反应：外周神经炎及CNS兴奋，精神失常或惊厥等，与VIT B6缺乏有关。 肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多见。 变态反应
16、，胃肠反应。,高效,低毒,口服方便三优点。 抗菌作用：广谱，杀菌药，抗菌作用强 对结核杆菌、麻风杆菌，抗菌作用强 对G+球菌，（尤耐药性金葡菌）强 G-球如脑膜炎双球有效 G-杆如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用 沙眼衣原体，也有效 某些病毒，厌氧菌有效。 机制：特异性抑制细胞依赖于DNA的RNA多 聚酶，阻碍mRNA合成。,利福平,体内过程： 口服吸收快而完全。 分布广，脑脊液可达有效浓度。 穿透力强，能进入细胞，结核空洞 在肝代谢，可诱导肝药酶，从胆汁排肠肝循环， 应用： 与其它抗结核药合用于各型结核。 麻风病的治疗。 耐药金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染。 不良反应： 胃肠道反应；过敏反应；肝损害；其它 同类药：利福定；利福喷汀；,
