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1、浸出药剂,第三章 浸出药剂,知识要点： 掌握：浸出药剂的概念、浸出原理。 熟悉：浸出制剂的种类，浸出方法。 了解：影响浸出的因素，浸出液的蒸发与干燥，浸出制剂的质量控制。,第一节 概述,一、浸出药剂的概念与特点 1概念：浸出药剂是指采用适宜的浸出溶剂和方法浸出药材（植物药、动物药和矿物药）中有效成分，制成可供内服或外用的药物制剂。继汤剂后又有酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂及煎膏剂等。,第一节 概述,第一节 概述,第一节 概述,中国四大动物药材：熊胆、麝香、虎骨、牛黄。,“福建的归真堂上市募资将用于年产4000公斤熊胆粉、年存栏黑熊1200头等两项目。”,中国采熊胆技术：猎熊取胆活熊取胆（植入导管
2、） “无痛无管引流”,第一节 概述,流言：有人夸大地称有50多种中草药可替代熊胆，那只是从同样有清热解毒的功效上讲。科学研究已证实，熊胆粉中的牛磺熊去氧胆酸是其它任何动植物成分都替代不了的。据媒体报道：这是某熊胆产品生产商在自己网站上发布的内容。这些内容实际上是在为其进行活熊取胆，并生产相关产品进行辩护。,第一节 概述,人工合成：熊胆的主要有效成分是熊去氧胆酸，该成分可以通过合成获得。 牛磺熊去氧胆酸：是熊去氧胆酸与牛磺酸分子结合形成的代谢产物。人在服用熊去氧胆酸后经肝脏代谢也会产生同样物质。目前世界上有两个国家可以合成人工熊胆：德国和意大利。,第一节 概述,中国 “人工熊胆”39年研究仍难产
3、：1983年8月，中国的“人工熊胆”项目正式立题。课题组接到药监局分别在92年、02年、05年提出的3次补充临床试验要求，研究一再进入难关。 官方答复：人工熊胆能否真正替代天然熊胆，还是要通过专家的论证。,利益冲突？！,第一节 概述,第一节 概述,一、浸出药剂的概念与特点公元前1766年商汤的“伊尹创制汤液”。继汤剂后又有酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂及煎膏剂等。,第一节 概述,2分类 （1）水浸出剂型在一定的加热条件下用水浸出的制剂。如汤剂、中药合剂等。 （2）含醇浸出剂型在一定条件下用适当浓度的乙醇或酒浸出的制剂。如酊剂、酒剂、流浸膏剂、浸膏剂。,第一节 概述,（3）含糖浸出剂型在水浸出剂型
4、的基础上，经浓缩等处理，加入适量糖粉（蜂蜜）或其他赋形剂制成，如内服膏剂、颗粒剂等。 （4）精制浸出剂型采用适当溶媒浸出后，浸出液经过适当精制处理而制成的药剂。如口服液、中药注射剂等。,第一节 概述,3浸出药剂的成分 （1）有效成分：中草药中起主要药效的物质。是指化学上单体化合物，能用分子式和结构式表示并具有一定的物理性状。如生物碱、苷、挥发油等。,第一节 概述,（2）辅助成分：本身没有特殊疗效但能增强或缓和有效成分作用的物质。如皂苷、有机酸、蛋白质等。 （3）无效成分：本身无效或有害的物质。,第一节 概述,（4）组织物质：一些构成药材细胞或其不溶性物质。有效成分和辅助成分是浸出的主要对象，无
5、效成分及组织物质则应尽量少之。注意：“有效”和“无效”成分的概念是相对的，应根据医疗用途和实际药效来定。如鞣质。,第一节 概述,4浸出药剂的特点： （1）浸出药剂具有药材各浸出成分的综合效用，有利于发挥药材成分的多效性。浸出药剂与同一药材中提出的单体化合物相比，有些不但疗效好，而且有些还能体现出药材提取出的单体化合物所不能起到的治疗效果。,第一节 概述,4浸出药剂的特点： （2）浸出药剂的药效比较缓和持久，毒性也较低。浸出药剂中共存的辅助成分的作用。如莨菪浸膏（莨菪碱与东莨菪内酯）。 （3）浸出药剂服用体积减小，方便临床使用。,第一节 概述,（4）现存的问题： 有效成分的确定。 物理化学稳定性
6、差。无效成分在贮存过程中会产生沉淀、变质，影响外观和药效。,第一节 概述,二、浸出药剂的溶剂与浸出辅助剂用于浸出药材中有效成分的液体称为浸出药剂的溶剂，简称浸出溶剂。 （一）常用浸出溶剂 1水 2乙醇 3氯仿、乙醚、石油醚,第一节 概述,（一）常用浸出溶剂 1水最常用的浸出溶剂。溶解范围广。经济易得，无药理作用。水溶性物质：氨基酸、生物碱盐、有机酸等。挥发油：微溶于水，也能被水部分浸出。水不溶性成分：因浸出液中高分子成分体系有助溶作用，也能被水少量浸出。 不利于选择性浸出，会促进有效成分的水解、氧化。 无防腐性能，浸出液易霉变。,第一节 概述,2乙醇 次于水的常用浸出溶剂。浸出选择性较强，可以
7、选择不同浓度的乙醇溶液，选择性提取有效成分。 20%以上的乙醇有防腐作用，含40%以上能延缓酯、苷类水解增加稳定性。乙醇有生理作用，成本高，易燃和挥发。,第一节 概述,3氯仿、乙醚、石油醚非极性有机溶剂。一般用于有效成分的提纯、精制及药材浸出前的脱脂或脱蜡。浸出溶剂应该最大限度地溶解和浸出有效成分，避免无效成分和有害物质的浸出。 浸出溶剂应不影响有效成分的作用，且溶剂本身无药理作用，经济安全。,第一节 概述,（二）浸出辅助剂用以增加浸出效能，增加浸出成分的溶解度，增加制品的稳定性，以及除去或减少某些杂质的物质。有酸、碱、甘油、表面活性剂、酶等。,第二节 浸出原理,一、浸出过程溶剂进入药材细胞组
8、织，溶解或分散有效成分后成为浸出液的全部过程。 矿物药或树脂类药材：无细胞结构。 植物药的有效成分、辅助成分与无效成分存在于植物组织细胞中。,第二节 浸出原理,细胞膜是控制物质进出细胞的屏障。新鲜药材干燥后，失水发生皱缩，成分固结于细胞中，细胞的半透性也受到破坏。药材粉碎后，破坏了细胞组织结构，为成分能被浸出溶剂溶解和浸出创造了条件。所以，在浸出过程中，药材的结构、粉碎程度等不同，浸出液的成分也比较复杂。,第二节 浸出原理,（一）浸润与渗透阶段当浸出溶剂与药材混合后，溶剂首先附着于粉粒表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙渗透进入细胞组织。,第二节 浸出原理,（一）浸润与渗透阶段 药材组织中的
9、组成物质为蛋白质、淀粉、纤维素等带极性基团的物质时，极性溶剂易于通过细胞壁进入药材内部。油脂多的药材，若有水应先进行干燥，再用非极性溶剂浸出；用醇、水等浸出时，应该先脱酯。,第二节 浸出原理,（二）解吸附与溶解阶段 有效成分被植物细胞吸附，溶剂需要对有效成分具有更大亲和力才能使有效成分被解吸附转入溶剂。这种作用称为解吸作用。 选用复合溶剂如水、乙醇或添加浸出辅助剂有助于解吸附。,第二节 浸出原理,（二）解吸附与溶解阶段 溶剂进入细胞，可溶性成分逐渐溶解，胶性物质由于胶溶作用形成胶体溶液。这个阶段称为溶解阶段。 随着成分的溶解和胶溶，植物细胞内渗透压的升高，更多的浸出溶剂渗入细胞，最终细胞膨胀或
10、破裂，已溶的成分可以向外扩散。,第二节 浸出原理,（三）扩散阶段 浸出溶剂溶解有效成分后形成浓溶液，具有较高的渗透压，细胞内的高浓度溶液向细胞外低浓度方向扩散，细胞外的溶剂渗入细胞，最终平衡渗透压。问：浸出的动力？,浓度梯度或渗透压差,第二节 浸出原理,扩散速度用Ficks定律表示： dM/dt=-DFdc/dx,第二节 浸出原理,（四）置换阶段 浸出的关键在于保持浓度梯度。 浸出时，药材周围很快形成浓度平衡，不能继续浸出，要用浸出溶剂或稀浸出液随时置换药材粉粒周围的浓浸出液，形成新的浓度梯度。这个过程叫置换阶段。 可以采用加强搅拌或流动溶剂浸出的方法来实现，如浸渍法。,第二节 浸出原理,二、
11、影响浸出的主要因素 （一）药材性质 1药材粒度 从Ficks定律可知，药材的扩散面积越大，即药物粉碎的越细，扩散速度越快。,第二节 浸出原理,如果过度粉碎， 一方面大量细胞被破坏，浸出过程变为洗涤浸取，不溶性高分子物质在浸出液中形成微细的混悬物或胶体状，使浸出物与药渣分离困难，造成制品的混浊与有效成分损失。 另一方面，粉粒过细，易使浸出液成糊状，浸出溶剂流通阻力增大，流通不畅或引起堵塞，使浸出困难或减低浸出效率。,第二节 浸出原理,药材粒度应根据浸出溶剂、药材性质而定。 如水为溶剂时，药材遇水膨胀性大，可用较粗粉，切成片、段。 以乙醇为溶剂时，药材膨胀性小，粉碎成粗粉。 药材：若是疏松药材磨成
12、粗粉或切成厚片；若是坚硬药材磨成中粉或薄片。,第二节 浸出原理,2药材成分 浸出速度与分子大小有关。有效成分一般为小分子物质，分子小的成分先溶解扩散，故有效成分一般多存在于最初部分的浸出液中。而大分子物质多为无效成分，扩散也慢。 此外，浸出速度还与溶解度有关，某些大分子物质溶解度大，也能先于有效成分被浸出。,第二节 浸出原理,（二）浸出溶剂 1溶剂的用量： 增加用量，可以提高细胞内外的浓度差，利于有效成分的浸出，但是过量会给浸出液的浓缩与干燥带来不便。 2溶剂的pH值： 为了提高浸出效率，会应用一些浸出辅助剂。 适宜的pH值有助于增加制剂中某些成分的稳定性。,第二节 浸出原理,（三）浸出工艺条
13、件 1浸出温度 温度升高，有利于溶剂向药材内部渗透、解吸附、溶解和扩散，促进有效成分的浸出。 温度升高，使细胞内蛋白质凝固，酶被破坏，有利于制剂的稳定。 过高，药材中不耐热或挥发性成分分解、变质或挥发。另外，无效成分的浸出量也增加。故温度应该控制在有效成分不被破坏的范围内。,第二节 浸出原理,2浸出时间 浸出时间越长，浸出越完全。当细胞内外无浓度梯度时，与时间无关。 但过长时间的浸出，无效成分浸出量增加，某些有效成分水解失效，水性浸出液霉变。故浸出时间应控制得当。,第二节 浸出原理,3浸出压力 加压浸出是中药提取的新工艺。 对组织坚实或较难润湿的药材加压能加速溶剂对药材的浸润，渗透，缩短浸出时
14、间。加压后，药材的部分细胞壁破裂，有利于浸出成分的扩散。 对组织疏松、容易润湿的药材不起作用。,第二节 浸出原理,4浓度梯度 指药材粉粒细胞内的浓溶液与外部周围稀浸出溶液的浓度差。是扩散阶段的主要动力。浓度梯度越大，浸出速度越快。 在浸出过程中要保持较高的浓度梯度。通过搅拌、强制浸出液循环，更换新溶剂等方法来达到。,第二节 浸出原理,5浸出容器的材料性质 传统容器：价廉，保温性好，化学性质稳定。但吸附能力强，易串味、破碎，不适用现代化生产。 铁器、铜器：坚固、化学性质不稳定。如铁与鞣质生成黑色物质，浸出液变色。铜氧化生成铜绿而产生毒性。 不锈钢材质：理化性质稳定，不影响浸出过程和浸出液性质，坚
15、固耐用。工业化大生产常用。,第二节 浸出原理,6新技术的应用近年来用新技术改善浸出效率。如超声波浸出、流化浸出等。,第三节 浸出药剂的制备,中药制剂生产工艺流程图： 药材前处理浸提分离与纯化浓缩与干燥口服剂 精滤注射剂颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂,第三节 浸出药剂的制备,一、药材原材料的预处理 （一）药材品质检验 1药材来源与品质鉴定 中药品种繁多，形似相近的非常多，首先要鉴定是否需要的品种。 同一品种由于产地不同，所含化学成分和药效都有很大差异。 “药材好，药才好”。,第三节 浸出药剂的制备,六味地黄丸。 山药：怀山药（河南古怀庆府），产量高，质地优良、药效好。广西广东浙江江苏山药。 地黄：怀
16、地黄。 牡丹皮：古代巴蜀、越等地出产者为佳。近代安徽铜陵凤凰山所产“凤丹皮”。 茯苓：云南产质量最佳。新产区有广东信宜、广西岑溪等。 山茱萸：河南宛西产。 泽泻：主产福建，建泽泻的泽泻醇B含量最高。,第三节 浸出药剂的制备,2有效成分或总浸出物的测定 同一品种药材由于药材产地、植株年龄、采集季节、药用部位、加工炮制等不同，药材的质量和有效成分的含量也有很大变化，会影响制剂的质量。,第三节 浸出药剂的制备,3含水量的测定 药材中含水量影响有效成分的稳定性、各批投料量的准确性、粉碎难易。大量生产时根据药材的组织和成分特性，结合实际生产经验，制定含水量的控制标准，一般在916%之间。 （二）药材的粉碎 适度的粉碎度有利于有效成分的浸出。,第三节 浸出药剂的制备,（三）药材的炮制 中药炮制后入药是中医用药的特点。经炮制后药材有增效、减毒或改变药性的特点。在中国药典或者省级的地方炮制规范对中药材的炮制有严格的要求。 药材炮制系指将药材通过净制、切制或炮炙操作，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全和有效。,
