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1、1,EB病毒感染及其相关疾病,2,内 容,1、EB病毒的分子生物学特点与功能 2、EBV主要致病机制 3、EB病毒感染的实验室诊断 4、 EBV感染的临床类型和治疗,3,对人致病的疱疹病毒,疱疹病毒,一.分子生物学特点与功能,4,5,1964年Epstein Achong和Barr首次从淋巴瘤细胞株分离出疱疹样病毒,命名为病毒。,6,在细胞外成熟的病毒颗粒为球形,直径为150-180 有一个蛋白囊膜。 囊膜内是20面体的核衣壳,由62个管状粒子粒组成。 核衣壳内是直径约5的致密体,主要携带病毒基因组的线状双链,EB病毒结构,7,抗原性抗原性可分成两大类: 病毒增殖感染相关的抗原 病毒潜伏感染时
2、表达的抗原,8,1、病毒增殖感染相关的抗原(1)早期抗原() 在病毒增殖开始时产生的,是病毒增埴早期诱导的非结构蛋白,分为 、,后者具有特异的多酶活性。出现是活跃增殖的标志。,9,(2)病毒壳抗原() 是病毒增殖后期合成的结构蛋白,存在于胞浆和核内。与病毒组成核衣壳,最后在核出芽时获得包膜装配完成完整的病毒体。,10,(3)膜抗原() 位于病毒感染的细胞膜上,病毒的囊膜上也有这种抗原,是的中和抗原,其中的糖蛋白340能诱导出中和抗体。,11,2 、潜伏感染时表达的抗原(1)核抗原() 所有感染和转化的细胞核内都可检出这种核抗原 包括1，23,3,3主导蛋白,12,(2)潜伏膜蛋白(): 是病毒
3、潜伏感染增殖转化细胞时出现的膜抗原,包括1,2,2。 1是诱导细胞转化的主要因子,是目前唯一证实的恶性转化基因。,13,二、EBV主要致病机制,主要通过唾液传播，也可经输血传染 EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞,14,EBV包膜pg350/220 + B细胞膜上EBV受体CD21细胞内吞作用进入内网，进入细胞核状态1： DNA呈线性、滚动复制细胞裂解 状态2： 脱壳，EBDNA环化成附加体，存在于 染色体之外，随宿主细胞复制而复制，潜伏状态,EBV感染B淋巴细胞的免疫反应,15,感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 在B细胞内引起两种形式的感染增殖性感染 非增殖性感染 不同感
4、染状态时表达的抗原不同,16,BEV抗原静止TH（CD4）转化为 活化的TH （两种形式）辅助B细胞产生抗体的TH 静止的B细胞 浆细胞 抗体（体液免疫）诱导性T细胞（Ti） 前体CTL变成效应CTL 淋巴毒素 靶细胞自杀（特异性免疫） 穿孔素 靶细胞破坏前体TDTH变成效应TDTH，释放淋巴因子，迟发型超 敏反应 TS（CD8）缓慢激活，抑制作用，形成抑制性免疫环路,增殖性感染溶细胞性感染,17,增殖性感染溶细胞性感染,病毒增殖，感染细胞溶解死亡 增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原（EA） 非结构蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原（VCA）与病毒DNA组成EBV的核衣壳 EBV膜抗原（
5、MA） EBV的中和抗原,18,非增殖性感染,包括： 潜伏感染： 病毒基因组处于潜伏状态感染的B细胞有大约10%的B细胞发生转化，成为能够无限期生长的淋巴母细胞样细胞系（“永生化” ）。转化B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致恶性转变。 的可被激活而转为增殖性感染恶性转化： 转化的B细胞受到某些条件的促发，可发生染色体易位并致 癌变,19,潜伏感染相关抗原EBV核抗原（EBNA）：感染和转化的B细胞核内均可检出潜伏感染膜蛋白（LMP）：潜伏感染B细胞的表面抗原,非增殖性感染,20,慢性活动性感染 EBV不进入潜伏感染或潜伏感染状态下的EBV可出现再次激活，大量复制，引起严重的病理改变
6、，称为慢性活动性EB病毒感染。,21,三、EB病毒感染的血清学诊断,1 病毒特异性诊断（1）抗体诊断,22,抗EBV抗体：早期和晚期,病程,周,月,抗体滴度,早期阶段,晚期阶段,症状,23,（2）抗原诊断EBV各项抗体是临床诊断EBV感染的重要 指标之一实时荧光定量PCR技术检测,24,EBV感染疾病的血清学诊断感染类型 VCA(IgG.) VCA(IgM.) EA EBNA 既往无感染 - - - - IM(急性期) + + + - IM(恢复期) + +/- +/- - 既往感染 + - 低+/- + 慢性活动感染 高+ +/- 高+ -,25,血清学诊断中常见的问题,5% 的EBV新近感
7、染，抗VCA抗体(IgM)阴性 在罕见的病例中，抗VCA抗体(IgM)会持续阳性 只有70-80%的EBV新近感染抗EA抗体(IgG)阳性 血清学阴性也不能排除EBV急性感染 慢性活动性EBV感染，抗EBNA-1抗体(IgG)通常会阴性 细胞免疫受到抑制，可导致继发性的抗EBNA-1抗体阴性 细胞免疫受到抑制，可导致抗CA抗体(IgG)和抗EA抗体 (IgG)滴度升高,26,2 非病毒特异性检查 （1）形态学检查：异常淋巴细胞, 通常大于10% , 第2周为高峰, 持续48周。 （2）嗜异凝集试验( P - B - D试验)： 不是EBV特异性试验, 但对传染性单核细胞增多症尚较特异, 阳性出
8、现早, 在上世纪90年代以前一直是诊断传染性单核细胞增多症的重要手段。,27,四、病毒感染的临床类型和治疗,1.传染性单核细胞增多症（） 2.连锁淋巴细胞增生综合征() 3.病毒相关的噬血细胞综合征(HLH) 4.慢性活动性病毒感染 5.口腔毛状黏膜白斑病() 6.恶性肿瘤,28,病毒感染的临床表现-1,1.传染性单核细胞增多症（） 免疫功能正常的人初次感染EBV后约有50%表现为典型的传染性单核细胞增多症(IM)。 IM时EBV主要感染B细胞,继之引起T细胞的强烈反应,形成周围血中可见到的异常淋巴细胞,也就是活化的抑制性T细胞。,29,本病的病理改变是淋巴组织的良性增生,肝、脾、心肌、肾、肾
9、上腺、肺及中枢神经均可受累,表现为异常的淋巴细胞浸润。 临床上以发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现,如无并发症预后大多良好。IM病死率为1%2%,多死于并发症。,30,IM的常见并发症,（1）气道阻塞 EBV引起鼻咽部、腭和扁桃体肥大及其周围软组织水肿,导致气道阻塞。 其发生率小于5%。,31,（2）药物性皮疹 1967年,Pullen和Patel首次报道IM患者在应用氨苄青霉素(或阿莫西林)后出现红色斑丘疹,有瘙痒感,以躯干为主,可累及手足心,持续1周左右后出现少许脱屑。 由于氨苄青霉素抗体免疫复合物沉积引起,多发生于成年人,无需特殊处理。,32,（3）血液系统并
10、发症 EBV可使机体产生自身抗体以及其他多种抗体，这些抗体可与正常组织中具有相似结构的蛋白质发生交叉反应,引起造血系统异常: IM患者中约有3%发生自身免疫性溶血性贫血 再生障碍性贫血是一个少见并发症,多发生于病程的第3周,免疫功能正常的患者48d可以完全恢复造血。,33,25%50%患者在病程的23周可发生轻度血小板减少,重度血小板减少少见。EBV引起患者体内血小板相关抗原IgG升高。 约3%的患者发生粒细胞减少(1109/L),持续时间从数天到2周不等。B细胞多克隆化导致抗中性粒细胞抗体的产生是其主要发病机制。,34,（4）神经系统并发症 50%IM患者可伴有头痛,1%5%表现为严重的神经
11、系统症状,以脑膜脑炎最常见。 27%的患者脑脊液检查发现有淋巴细胞增多 23%患者的脑电图有局灶性异常和弥漫性慢波改变。,35,（5）脾破裂 脾破裂多发生于病程第23周,成人发生率为0.5%,儿童较成人少见。 脾破裂是IM最常见的危险因素,但极少引起死亡。,36,（6）肝炎 EBV相关肝炎在病理上表现为淋巴细胞浸润，Kupffer细胞增殖,导致轻度肝内胆汁淤积,小叶结构完整,不伴有坏死灶。 病程第24周转氨酶升高 10%15%病例可出现肝脏肿大及肝区疼痛 5%的病例出现轻度黄疸,其中大部分是由于胆汁淤积及病毒引起的溶血造成的。,37,（7）肺炎 肺炎是一个少见并发症,由于合并病毒、细菌或支原体
12、感染引起。 多为间质性肺炎, 常伴有胸腔积液。,38,（8）心血管系统 约6%的病例,病程最初3周 无症状性的心电图改变,可痊愈不留后遗症,心肌炎少见。 IM伴心肌损害机制为机体免疫反应紊乱,产生自身抗体而致心肌细胞损伤。,39,患儿男，5岁 发热6天，腹胀2天 查体 阳性体征： （1）腹股沟区可触及数个黄豆大小的淋巴结，活动度好 （2）肝肋下约4.0cm,质中缘锐，脾肋下未触及 辅助检查： （1）EB病毒定量：2.210copies/ml(08.3.18本院） （2）血常规 ： WBC4.510/L N% 57.2% ,L% 28.7%,M% 9.6%Hb76g/L, PLT 39610/L
13、(08.3.22本院） （3）骨髓涂片：呈增生性贫血骨髓象 （4）外周血涂片：未见异常淋巴细胞,病例,40,IM治疗,1、更昔洛韦 10/，分2次静脉滴注,疗程710天。 2、可用大剂量丙种球蛋白 3、对症治疗,41,2.连锁淋巴细胞增生综合征(X-linked lymphoproli-ferative syndrome, XLP) 是一种与病毒感染相关的以性连锁免疫缺陷为特征的家族性遗传病 所有患者均为男性儿童，大约有75%在发病后几周内死于致死性 继发性低或无免疫球蛋白血症、恶性多克隆源性淋巴瘤、再生障碍性贫血、慢性淋巴细胞性间质性肺炎等。病死率高达60。,病毒感染的临床表现-2,42,是
14、单核/巨噬细胞系统反应性疾病, 病理特征为组织细胞良性增生伴吞噬血细胞现象。一组相似的临床特征持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、肝功能异常、骨髓、肝、淋巴结等器官内有大量噬血细胞。,噬血细胞综合征,病毒感染的临床表现-3,43,遗传因素、感染、肿瘤、自身免疫性疾病、药物等多种因素均可引起HLHEB病毒相关淋巴组织细胞增生性噬血综合征（ hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH ）,44,感染因素中以EBV最为常见，称为EB病毒相关淋巴组织细胞增生性噬血综合征,45,临床表现,(1) 发热 早期多有发热,热型波动而持续,可自行下降;约20 %的患者可出现一过性皮疹,多伴高热,无特异性 (2)肝脾肿大肝、脾明显肿大,且呈进行性 约有一半患者有淋巴结肿大,甚至为巨大淋巴结 此外,还可出现黄疸、腹水等,46,(3) 中枢神经系统症状晚期多见,但也可发生在病程早期。 表现为兴奋,抽搐,小儿前囟饱胀,颈强直,肌张力增高或降低,第VI 或第VII 对颅神经麻痹,共济失调,偏瘫或全瘫,失明和意识障碍,颅内压增高等 (4) 其他 可有寒颤、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等,
