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1、第一篇 第7章 恶性肿瘤的化疗(一),主要内容,前 言 一、药物治疗肿瘤的历史,药物治疗肿瘤已有几千年历史。 埃及纸莎草时代（Eber Pepyrus B.C 1500年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤 希波克拉底时代（B.C 400年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤 中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤 1865年Lissauer应用Fowler氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试,二、烷化剂与现代化疗的起源,氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H） 1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气 1929年Beren
2、blum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长 1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃 Ward合成一系列含氮之硫芥类似物氮芥,HN1：C2H5-NHN2： CH3-N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl,HN3: N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl,二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降 药理研究显示HN3对造血系统有抑制作用 1942年起，美国Gilman、Goodman 、Philips和Rhoads，英国的Wikinson等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。 1946年发表
3、文献， Gilman、Philips和Rhoads分别报告HN2对人淋巴瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。,概念,概 述,1943年：氮芥应用为开端,1948年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓解（血液肿瘤）,1958年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（实体瘤）,60年代：联合化疗治疗儿童白血病,70年代：辅助化疗及新辅助化疗 （综合治疗）,80、90年代：新药开发及止吐、升白等支持治疗,21世纪：个体化治疗,一、肿瘤化疗的发展简史,肿瘤药物治疗的发展历史，可粗略地分为三个阶段： 第一阶段：1960年以前主要靠经验式的研究方法，发展单一药物的化学治疗；建立临床评价抗癌新药疗效及
4、毒性的标准；对白血病、恶性淋巴瘤获得第一批较有效的结果，对晚期实体瘤的效果很差。 40年代：HN2(淋巴瘤) MTX(白血病)己烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌) 50年代：5-Fu 6-TG 6-MP ACD(绒癌、肾母细胞瘤) CTX MEL 术前 术后辅助化疗,一、肿瘤化疗的发展史,第二阶段：19601970药物作用原理特别是细胞动力学知识应用于临床化疗获得成绩。药物代谢动力学的概念也开始介绍到肿瘤化疗中，临床上发展了对照、随机等的评价研究，建立了较客观的药物研究方案和评价标准，扩大了临床化疗的实验基础。白血病、淋巴瘤的治疗取得了更好的成绩，对一些脏器实体肿瘤的治疗也取得了进展，并开始探讨联合化
5、疗的问题。主要成果：VLB VCR BCNU ADM PCB Ara-C BLM DDP MMC DTIC 联合化疗治疗ALL、HD、睾丸肿瘤等,一、肿瘤化疗的发展史,第三阶段：1970年到现在综合治疗的概念取得成就，改进了肿瘤外科、放疗和化疗三者之间的合作，逐步形成肿瘤内科治疗。止吐、升白等药物上市。 70年代：联合化疗方案PVP(睾丸肿瘤)、COPP CHOP(NHL)、MOPP(HD)CMF CAF(乳腺癌) 80年代：铂类 蒽环类 长春硷类 BRM VP-16 NVB 90年代：Taxel CPT-11 GEM L-OHPIFN IL-2 Mebthera Herceptin 21世纪
6、：Gene Therapy(Biotherapy),一、肿瘤化疗的发展史,抗肿瘤药物研究的50年是富有成果的50年，化疗不仅仅是一种姑息疗法或辅助疗法，而已经成为一种根治性的方法和手段。目前有50多种药物对不同种类的恶性肿瘤有效，至少有10种肿瘤单用化疗有获得治愈的可能，约有20余种肿瘤可以得到缓解，化疗已成为当前临床上不可缺少的重要手段之一。,一、肿瘤化疗的现状,化学药物的吸收,二、化疗药物的代谢动力学,（一）化学药物的吸收,抗肿瘤药物的给药途径：1.血管外给药：口服、肌内、腔内和鞘内注射口服：生物利用度（bioavailability）较低，药物进人血液循环的时间有不同程度的延迟。2.血管
7、内给药：静脉注射和动脉给药 静脉：不存在药物的延迟吸收和生物利用度问题。,（二）化学药物的分布,吸收入血的化疗药物迅速分布于：血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。但血脑屏障、血睾屏障阻止化疗药物进入脑实质和睾丸内。特殊的给药途径或改变剂型(脂质体、单克隆抗体、某些高分子物质)可使肿瘤组织内血药浓度增高。,（三）化学药物的代谢与排泄,肝脏是药物的主要代谢器官,巴比妥类诱导肝微粒体酶hepatomicrosome enzyme）的产生增强药物活性，而异烟肼等药 物能抑制肝微粒体酶使药物代谢减慢。,注意药物的相互作用,大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部 分药物在体内转化为活性更强的
8、成分。,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,胸苷磷酸化酶 （TP酶）,CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希罗达（5-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基-胞嘧啶核苷） 的作 用 机 制,肿瘤,（三）化学药物的代谢与排泄,肾脏是药物的主要排泄器 其次通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。 化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。 基因多态性（polymorphism）影响药物的代谢如UGT1A1基因多态性与伊立替康（irinotecan，CPT-
9、11）的毒性具有明显的相关性。,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,按作用机制分（对生物大分子的作用靶点）,按来源、化学结构机制,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,植物碱类,激素,杂类,三、化疗药物的作用机制（作用靶点）,1干扰核酸合成（见第四节：抗代谢药物）,5.影响体内激素平衡的药物（见第四节）,（二）破坏DNA结构和功能的药物,1烷化剂 可与DNA形成交叉联结，引起DNA断裂破坏。 2抗生素 与DNA起烷化作用的抗生素，如 MMC；产生自由基而破坏DNA结构的抗生素，如平阳霉素、博莱霉素、匹来霉素及链霉黑素等。 3拓扑异构酶抑制剂作用于拓扑酶I如喜树碱(CPT)、羟喜树碱(HCPT) ；作用于
10、拓扑酶 VP16、VM26等。 4与DNA结合的金属化合物 如顺铂及卡铂。,（三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,抗生素 1.放线菌素D 2.蒽环类药物：柔红霉素(DRN)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(表柔比星，EPI)、吡喃阿霉素(吡柔比星，THP)、米托蒽醌(MIT) 等,（四）影响蛋白质合成的药物,1.微管蛋白活性抑制剂抑制细胞中微管蛋白的聚合：长春碱 2.微管蛋白活性抑制剂阻止微管蛋白解聚：紫杉类 3.干扰核蛋白体功能三尖杉生物碱 4.影响氨基酸供应L-门冬酰胺酶,23,1.烷化剂,6.杂类,4.抗肿瘤 植物药,5.激素类,2.核苷酸还原酶 抑制剂及其抗 代谢药,3.抗生素类,四、
11、抗肿瘤药物（化疗）的分类（二） ：根据化疗药物的来源、化学结构以及作用机制分类,定义：,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物， 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等如DNA、RNA或某些重要的酶类 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。,（一）烷化剂,抗肿瘤活性强，半衰期短，毒性较大， 选择性低，为细胞周期非特异性药物。,1.氮芥类,氮芥类是一类含有双-（-氯乙基）氨基的化合物,抗肿瘤活性的功能基,改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的选择性和抗肿瘤活性，降低毒性,烷化剂按化学结构分6类,包括环磷酰胺（CTX）、异环磷
12、酰胺（IFO）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、消瘤芥（AT-1258）、氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺,氮芥使DNA鸟嘌呤N7部位烷化机制,H3C-N,CH2CH2Cl CH2CH2Cl,Cl,碱性或中性PH,H3C-N-CH2,CH2-CH2- Cl-Cl,CH2,乙撑亚胺离子,H3C-N-CH2,CH2,CH2-CH2- Cl-,正碳离子,H2N N N,N,O,H,N,CH,R,DNA鸟嘌呤,CH2CH2-N- CH2CH2Cl,CH3,H2N N N,N,OH,N,CH,R,鸟嘌呤N7部位烷化,乙撑亚胺离子正碳离子,CH2-CH2NCH2-CH2,CH3,H2N N N,N,
13、OH,N,CH,R,N N NH2,HC,N,N,OH,R,与另一鸟嘌呤N7部位烷化,2.乙烯亚胺类：塞替哌3.亚硝基脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀 4.甲基磺酸酯：白消安5.三氮烯咪唑类：达卡巴嗪(DTIC)6.肼类：丙卡巴肼（甲基苄肼，PCB）,（二）核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药,该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤结构相似，通过抑制合成DNA、RNA的酶，干扰肿瘤增殖。主要包括5类： 1.叶酸类似物：MTX 2.胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU抑制胸腺嘧啶合成 3.嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤 4.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 5.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、双氟脱氧
14、阿糖胞苷,1叶酸类似物抑制二氢叶酸还原酶的药物能阻止有活性四氢叶酸生成，从而阻止胸苷酸等的形成，以干扰核酸合成。甲氨蝶呤(MTX)为此类代表药，甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶几乎不可逆结合，从而阻止DNA合成和细胞复制所必须的四氢叶酸的形成。,X,2. 胸苷酸合成酶抑制剂(过去称抗嘧啶药) 此类药能阻止尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)，从而干扰DNA合成。氟尿嘧啶(5FU)为此类的代表药；,抑制胸苷酸合成酶的药物还有：（1）.卡培他滨 （2）.替吉奥（S-1）：以替加氟为药物主体，加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。 （3）.呋喃氟尿嘧啶（替加氟，FT-2
15、07） （4）.卡莫氟,3、嘌呤核苷酸合成抑制剂抑制嘌呤核苷酸合成的药物(过去称抗嘌呤药) 主要能阻止腺苷转变为胸苷酸和(或)鸟苷酸的过程。主要药物是巯嘌呤(6MP)或其衍生物,4、核苷酸还原酶抑制剂主要阻止核糖核苷酸(NMP)中的核糖还原而变成脱氧核糖核苷酸(dNMP)，从而干扰DNA合成。主要药品为羟基脲(HU) 5、 DNA多聚酶抑制剂阻止四种脱氧核苷酸(dNTP)聚合成DNA链。主要药品为阿糖胞苷(Arac)，双氟脱氧阿糖胞苷(dFdC，健择)等,（三）抗生素类抗肿瘤药,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质主要包括： 放线菌素D 蒽环类抗生素 其他抗肿瘤抗生素：MMC、平阳霉素、博来霉素,A环的几何结构和取代基对保持活性至关重要，C13羰基和C9羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键，结构中的蒽醌嵌合到DNA的CG碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。 嵌入作用使碱基之间的距离由3.4A增至6.8A,引起DNA裂解。,蒽环类抗生素：嵌入型抗肿瘤药物,包括：阿霉素、吡柔比星、表柔比星、米托蒽醌 心脏毒性是蒽环类抗生素突出副作用 预防：控制药物总剂量，使用右丙亚胺等，定期检测 蒽环类抗生素各种之间疗效相当，副作用有差别,
