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1、2018/9/24,细胞信号转导,本演示文稿可能包含观众讨论和即席反应。使用 PowerPoint 可以跟踪演示时的即席反应，在幻灯片放映中，右键单击鼠标 请选择“会议记录” 选择“即席反应”选项卡 必要时输入即席反应 单击“确定”撤消此框此动作将自动在演示文稿末尾创建一张即席反应幻灯片，包括您的观点。,第一节 概述,2018/9/24,细胞通讯（cell communication） 定义：一个细胞发出信息通过介质传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体作用,然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化,最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。,细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应
2、的全过程称为信号转导（signal transduction）。,2018/9/24,一、细胞通讯的方式（三种） 1. 细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯这是多细胞生物包括动物和植物最普遍采用的通讯方式。,2018/9/24,细胞分泌化学信号的作用方式 （1）内分泌：由内分泌细胞分泌信号（激素）到血液中血液循环作用于靶细胞。,2018/9/24,（2）旁分泌：细胞分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用作用于靶细胞。,2018/9/24,（3）.自分泌：细胞对自身产生的分泌物质产生反 应。,2018/9/24,（4.） 通过化学突触传递神经信号：,2018/9/24,N,N,信号细胞
3、 靶细胞,受体,膜结合信号分子,2.细胞间间接触性依赖的通讯，细胞间直接接触而无信号分子的释放,通过与质膜上的信号分子与靶细胞膜上受体分子作用来介导通讯。,3.细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通。,2018/9/24,二、细胞通讯的反应过程,细胞通讯中有两个基本概念:信号传导(cell signalling)：强调信号的产生与细胞间传送。信号转导(signal transduction)：强调信号的接收与接收后信号转换的方式和结果。,细胞识别定义：指细胞通过其表面的受体与胞外信号分子(配体)选择性的相互作用.从而导致胞内一系列生理生化变化.最终表现为细胞整体的生物学效应的过程. 细胞识别是细胞
4、通讯的一个重要环节.,2018/9/24,细胞通讯的六个基本步骤:,化学信号分子转运至靶细胞;,细胞内化学信号分子的合成;,信号分子与靶细胞受体特异性结合并使受体激活,活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径,引发细胞功能、代谢或发育的改变,信号解除并导致细胞反应终止,2018/9/24,三、细胞的信号分子与受体,（一）信号分子： 是细胞的信息载体,种类繁多,包括化学信号,如激素、局部介质和神经递质,以及物理信号如声、光、电和温度变化。,细胞的信号分子的分类：,亲脂性信号分子：主要代表为甾类激素和甲状腺素。,亲水性信号分子：主要包括神经递质、生长因子，细胞因子及大多数激素。,（二）受体,指任何能
5、够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。,受体的类型：,1表面受体：在细胞质膜上的称为表面受体。,表面受体,离子通道关联受体 (ion-channel-linked receptors),G-蛋白关联受体 (G-protein-linked receptors),酶关联受体 (enzyme-linked receptors),一次穿膜的蛋白质，外端有配体结合部位，内端为催化部位,多为蛋白质激酶或与蛋白质激酶结合在一起，被激活后，可使靶细胞中专一的蛋白质发生磷酸化,多次穿膜蛋白，信号传递由少量神经递质介导,递质门离子通道(transmitter-gated
6、 ion channels),G-蛋白偶联受体：这类受体的种类很多，在结构上都很相似，都是一条多肽链，并且有7次螺旋跨膜区。每一种G-蛋白偶联受体都有7个螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。,2 细胞内受体：位于胞质、核基质中的受体称为细胞内受体。,四、第二信使与分子开关,第一信使：指细胞外信号分子（配体），可与膜上受体特异结合。,第二信使：第一信使与受体结合后，在胞内最早产生的信号分子。如cAMP,cGMP,三磷酸肌醇（IP3），二酰基甘油（DG）,Ca2+。,分子开关：细胞内一系列信号传递的级联反应中，对每一步反应既要有激发机制，又必然要
7、求相应的失活机制，而且两者对系统的功能同等重要。这些控制蛋白质称为分子开关。,1）开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。,G蛋白概念：,GTP结合蛋白（GTP-binding protein）,它能与GTP或GDP结合，简称G蛋白。在信号转导过程中起着分子开关的作用，它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号转换为细胞内信号。,种类：三聚体G蛋白和单体G蛋白,Rodbell,Gilman,关,GTP,GDP,开,GTP结合信号蛋白活化,GTP水解信号蛋白失活,P,B 通过结合蛋白传递信号,GDP,GTP,开关蛋白,1 、三聚体G蛋白,位置：位于质膜胞质侧，由、三个
8、亚基组成。,G蛋白属于外周蛋白，在细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。,分为：Gs：刺激型G蛋白。Gi：抑制型G蛋白。Gq：Gt:,当亚基与GDP结合时处于关闭状态;,当亚基与GTP结合时处于开启状态；,亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的状态。,G蛋白的功能：对腺苷酸环化酶的激活与抑制、对cGMP磷酸二酯酶的活性调节、对磷脂酶C的调节、对细胞内钙离子浓度的调节等。,Ras蛋白质：是原癌基因c-ras的表达产物，分子量为21KD，是单体GTP结合蛋白，有弱GTP酶活性，分布于质膜胞质一侧。其活性通过与GTP或GDP的结合进行调节。,二体型信号分子,Ras蛋白在受体酪氨酸激
9、酶所激起的磷酸化级联反应中的作用图解,2）开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭。,Fischer,Krebs,A 通过磷酸化传递信号,开关蛋白,第二节通过细胞表面受体介导的“信号”传递亲水性化学信号分子通过细胞表面受体 介导信号跨膜传递。,根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体分属三大家族：1）离子通道“偶联”的受体2）G蛋白“偶联”的受体3）酶“偶联”的受体,通过细胞表面受体介导的信号途径,1 不同形式的胞外信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别;,2 胞外信号通过适当的分子开关机制实现信号跨膜转导,产生第二信使或活化的信号蛋白质;,3 信号放
10、大:信号传递到效应器蛋白,引发细胞内信号放大级联反应;,通过酶的逐级激活,结果将改变细胞代谢活性,通过基因表达调控蛋白影响基因表达,细胞骨架的修饰改变细胞形状或运动,4 细胞反应由于受体的脱敏或受体下调,启动反馈机制而终止或降低细胞反应。,质膜,被一个细胞外信号激活的胞内信号传递途径,一 G蛋白偶联受体及信号转导,细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白介导的信号转导。,重要的特点: 系统由三个部分组成:7次跨膜的受体、G蛋白和效应物(酶); 产生第二信使。,2、G蛋白偶联的受体,3 G蛋白在信号转导中的活性变化过程,受体,激活,激活的G蛋白,激活,失活的G蛋白,失活,4 G蛋白偶
11、联的受体所介导的细胞信号通路主要包括： cAMP信号通路（PKA）磷脂酰肌醇信号通路（PKC）,(1)、cAMP信号通路：PKA系统,PKA系统： cAMP作为第二信使主要是通过激活蛋白质激酶A进行信号放大，故将cAMP引起的信号转导系统称为PKA系统（protein kinase A system）。,cAMP信号通路由质膜上的信号成分组成：激活性激素受体 Rs与GDP结合的调节蛋白 Gs,腺苷酸环化酶：,是相对分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。,G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理,在G蛋白偶联系统中，G蛋白的作用主要是将信
12、号从受体传递给效应物，它包括了三个主要的激发过程, G蛋白被受体激活, G蛋白将信号向效应物转移, 应答的终结 ：当与G蛋白结合的GTP被水解成GDP时，信号转导就会终止。,Gs蛋白的激活机制,配基的结合改变了受体构象，暴露出Gs蛋白结合位点;,形成配体-受体复合物；降低Gs蛋白对GDP的亲合力;,GDP脱落、GTP结合；使亚基游离，并暴露出腺苷酸环化酶的结合位点;,过程：,Gs蛋白激活靶蛋白的作用机制,过 程亚基结合腺苷酸环化酶，产生cAMP；受体蛋白脱去配基后回复至原来构象。 亚基水解GTP为GDP，回复至原来构象，并从腺苷酸环化酶上脱落下来；与 亚基重新结合成Gs蛋白。,蛋白激酶A与底物
13、磷酸化,在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。,cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。,蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)两个催化亚基和两个调节亚基组成,蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)，由两个催化亚基和两个调节亚基组成 ，在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。在有cAMP时其与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。,活化的蛋白激酶A催化亚基可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，引起细胞应答。,蛋白激酶A催化亚基也可以进入细胞核作用于基因表达的
14、调控蛋白(如CREB),启动基因的表达。,A激酶：cAMP依赖性蛋白质激酶 (cAMP-dependent protein kinase, cAPK),肝脏细胞中cAMP刺激糖原降解过程图解,血液,G蛋白偶联受体,基因调控蛋白,肾上腺素受体,激活Gs增加腺苷酸环化酶活性,cAMP,PKA,促进心肌钙转运 心肌收缩性增强,增加肝脏 糖原分解,进入核内PKA 激活靶基因转录,肾上腺素,cAMP信号的终止：,通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将cAMP的环破坏,形成5-AMP。,利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号,(2)磷脂酰肌醇信号通路：
15、定义：是通过Gq蛋白偶联的受体介导的另一条信号通路。胞外信号分子与细胞表面Gq蛋白偶联受体结合，通过Gq蛋白激活质膜上的磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。,蛋白质激酶C激活的信号传递途径,系统组成与信号分子,系统组成： 由三个成员组成:受体、Gq蛋白和效应物。,Gq蛋白也是异源三体,其亚基上具有GTP/GDP结合位点,作用方式与cAMP系统中的Gs蛋白完全相同。,该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C。,信号分子 与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和
16、一些局部介质 。,第二信使的产生 该途径有有两个第二信使:IP3、DG、。产生过程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的释放。,利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号, 磷脂酶C的激活： 磷脂酶C相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C激活。, 第二信使IP3/DG的生成： 被激活的磷脂酶C水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 产生三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(DG), IP3 启动第二信使Ca2+的释放： 由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子， 它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(结合， 使IP3-门控Ca2+ 通道打开， 使Ca2+ 从内质网中释放出来。,
