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1、1慢性特发性血小板减少性紫癜内儿科 杨淑萍 2011.3.26病因和发病机制慢性 ITP 起病隐袭，多数患者病因不清少数与感染有关。感染发生时，巨噬细胞上的 Fc 受体和 C3b 受体数量增多，亲和力增高，使裹有 PAIgG 的血小板更易被破坏。同时，细菌可直接损害巨核细胞，使血小板的产生减少。1免疫因素 ITP 患者中，NK 细胞的数目正常但其活性降低，它与 ITP 患者 T 细胞免疫功能的异常一起，导致了 B 细胞分泌抗体，从而引起了血小板的破坏。慢性 ITP 患者血清中存在抗血小板抗体。若将慢性 ITP 患者的血浆输给正常人，可在 13h 内使受血者的血小板减少，如将正常人的血小板输给本
2、病患者，结果在 1224h 内遭到破坏（正常人血小板在体内存活期为 810 天）。妊娠期本病患者分娩的婴儿的血小板亦减少。多数 ITP 患者的血小板表面可检测到抗体，称为血小板相关抗体（PAIg），ITP 患者的相关抗体的 类型有IgG、IgM、IgA，大多数 为 PAIgG。在 ITP 患者，PAIgG 值均明显高于正常对照者及非免疫性血小板减少性紫癜患者。PAIgG 增高的阳性率可高达 80%90%，甚至 100%。PAIgG 增高值与血小板数及血小板寿命呈负相关。多数人报道 ITP 治疗后，原来减少的血小板数有所回升，而升高的 PAIgG 则降低或甚至降至正常，也有并不下降的。PAIgG
3、 增高的原因尚不清楚，可能为非特异性2的现象。绝大多数 ITP 血小板表面相关免疫球蛋白为 IgG，其中单为 PAIgG 约占 70%以上，另有 PAIgG 与 IgA 或 IgM 同时存在。ITP 患者的 PAIgG 亚型中以 PAIgG1 为多见，约 94%；有些病例为 PAIgG1 与 PAIgG3 同时存在（ 49%），或 PAIgG1 或 PAIgG4 同时存在（31%），有少数病例与 PAIgG2 同时存在（2%），而 PAIgG3 或 PAIgG4 单独存在者甚少见。30%70%的 ITP 患者有血小板相关补体 PAC3 的增高。一般情况下，PAC3 的增高与PAIgM 的增高相
4、关。还有循环免疫复合物（ CIC）与细胞免疫因素及血小板减少也有一定关系。ITP 患者的相关抗原有两类：血小板膜分子（自身抗原）以血小板膜糖蛋白（GP）b 和a 为多见 ，GPb 较少见； 与血小板膜紧密粘附的循环分子（外来抗原）。血小板破坏的机制是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起的。当血小板抗体以其 Fab 片段与血小板相关抗原结合后，抗体分子的 Fc 片段暴露，并与巨噬细胞的 Fc 受体结合，导致血小板被吞噬破坏。通过激活补体系统如 C3 裂解产物 C3b 附着血小板表面，与巨噬细胞 C3b 受体结合也导致血小板吞噬。另外，血小板破坏还与巨噬细胞的活性水平有关，所以病毒感染时血小板更易
5、破坏。2遗传因素 ITP 曾在单精合子的双胞胎和几个家族中发现，同时还发现在同一家族中有自身抗体产生的倾向。ITP 的组织相容性抗原的研究表明，ITP 尤其好发于伴有 HLA-DRw2 抗原和3HLA-DRB1*0410 者，并且与治疗反应密切相关，HLA-DR4 型患者对肾上腺皮质激素疗效较好，而 HLA-DRB1*0410 型患者对肾上腺皮质激素疗效不佳，HLA-DRB1*1501 型患者对脾切除效果不佳。但是目前的研究还没有确凿的证据表明 ITP 的发病与特异性主要的组织相容性抗原的多态性有关。3肝和脾的作用 血小板来源于骨髓巨核细胞，离开骨髓腔后1/3 被滞留于脾。脾也是 产生血小板抗
6、体的器官，体外培养证实慢性 ITP 患者脾能产生血小板特异性 IgG。患者脾脏组织中的IgG 量比正常对照者多 555 倍，约有 0.5%3.5%的 ITP 脾脏的 IgG 可与自身血小板或同种血小板相结合。患者脾脏每日平均所产生的抗体良比每日血小板最大结合的需要量高许多倍。目前研究结果认为，抗血小板抗体的合成首先在脾脏，骨髓和其他淋巴组织也有产生；皮质激素能抑制骨髓产生 IgG，但不能抑制脾细胞产生 IgG。被抗体结合的血小板也主要是在脾破坏，其次是肝，肝破坏受体作用较重的血小板，破坏也较急剧，正常血小板平均寿命为 711 天，患者发病期间血小板寿命明显缩短（约仅 13 天），急性型更短。血
7、小板更新率加速 49 倍。4其他因素 1）雌激素的作用：慢性型多见于女性，青春期及绝经期前易发病，妊娠期有时复发，可能是由于雌激素抑制血小板生成及刺激单核-巨噬细胞对抗体结合血小板的清除能力所致；对小鼠的研究发现雌激素可明显刺激单核巨噬细胞系统的吞噬能力。2）毛细血管脆性增高可加重出血。4综上所述，本病的发生主要是由于患者血清中存在着免疫性抗体，使血小板存活期缩短，血小板破坏增加，血小板减少。在部分患者，巨核细胞也可能受到抗体的影响而发生量和质的改变。大量研究结果已证实，抗体与血小板结合后与抗原提呈细胞（树突状细胞）的 Fc 受体结合，后者在共剌激分子 CD40 与 CD154 的协同作用下活
8、化，释放多种细胞因子促进 CD4+T 细胞增殖，同时B 细 胞的 Ig 受体识别血小板抗原并合成大量的抗血小板抗体。临床表现1起病 慢性 ITP 以中青年女性为多见，男女为 13，一般起病缓慢或隐袭。急性型常见于儿童，男女比例相近，以秋冬季发病多见。约 80%病人在起病前 13 周有上呼吸道感染特别是病毒感染史如：风疹、水痘、麻疹等。起病急骤，可有畏寒、发热。慢性型以中青年女性为多见，男女为 13，起病较隐袭、缓慢。2出血 出血症状相对较轻，常呈持续性或反复发作，持续发作是血小板减少，可持续数周或数月。缓解时间长短不一，可为一月、数月或熟年。主要表现为皮肤、粘膜大小不等的瘀点、瘀班，分布不均，
9、可发生于任何部位，常先出现于四肢，尤以四肢远端多见。粘膜出血程度不一，以鼻及齿龈为多见，口腔粘膜出血、血疱次之，血尿及胃肠道出血也可见到。女性患者常以月经过多为主要表现。本病在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤瘀斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关。当外周血5小板计数20109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻 ITP 患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。慢性型出血症状相对较轻，常反复发作，每次发作持续数周或数月，甚至迁延数年，很少自然缓解者，经治疗后能达长期缓解者仅 10%1
10、5%。3其他 出血过多、病程持续过久者可有贫血。本病一般脾不大，但反复发作者可有轻度脾肿大。诊断本病应根据出血症状、多次化验检查血小板减少、出血时间延长、体格检查脾不增大或轻度增大，骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍，抗血小板抗体增高，排除继发性血小板减少症为主要诊断标准。1986 年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准如下；1）多次化验检查血小板减少。2）脾脏不增大或仅轻度增大。3）骨髓检查巨核细胞增多或正常，并有成熟障碍。具备下列 5 项中任何一项者：泼尼松治疗有效。 脾切除治疗有效。血小板相关 IgG 增多。 血小板相关 C3 增多。血小板寿命测定缩短。对诊断是否必须有骨
11、髓检查争议很大，美国血液学协会认为如果6患者年龄小于 60 岁，临床表现典型就不必行骨髓检查，但对要行脾切除、或对肾上腺皮质激素治疗效果不佳者，应行骨髓检查。许多儿科医生都主张患儿在接受肾上腺皮质激素治疗前必须进行骨髓检查以排除急性白血病。另外，对临床表现不典型的患者，如表现为倦怠、无力、持续性发热、骨关节疼痛，不能解释的大红细胞症或中性白细胞减少症则必须行骨髓检查。治疗慢性 ITP 常呈间歇性反复发作，各种感染都可加重血小板的破坏，使外周血血小板计数进一步降低，出血症状加剧，因此慢性 ITP 患者应注意感染的预防。治疗应考虑病人的年龄、严重程度、预 期的自然病程。血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量及抑制血小板功能的药物。治疗的目的是控制出血症状，减少血小板破坏，提高血小板数量。治疗原则： 血小板数50109/L ，或3050109/L ，无症状或仅有轻微紫癜，罕见发生重度出血，常规不需要治疗，不宜用糖皮质类固醇或静脉注射大剂量丙种球蛋白；血小板数 2030109/L 或6 个月。 联合治疗：仅适用于单用类固醇、IVIG、IV 抗-D 无效的难治性 ITP 患者，治疗措施为 CHOP 联合化疗、长春新碱+IVIG+甲基强的松龙，对于血小板数极低的高危严重出血患者可联合用 IVIG 和 IV 抗 D。
