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1、神经综述：脑微出血脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)为脑小血管疾病表现的一种，是表现在 T2*加权序列 (或对磁化率敏感的其他序列)上小区域信号缺失的病灶，病灶周边有晕染。病灶直径一般在 2-5mm，最大可至 10mm。其通常分布在皮质与皮质下交界的区域、皮质深部的灰质核团、大脑半球白质、脑干及小脑。目前认为其病理机制有两种：一是由高血压等心血管危险因素所致小血管玻璃样变性；二是血管淀粉样变性所致微小血管壁损。磁敏感加权成像序列(SWI)对CMBs 的敏感率高于 T2*W-GRE 序列。一、CMBs 的发生率及其危险因素在 5的健康人中存在 CMBs。CMBs 的发
2、生率与脑血管意外事件的类型明显相关。国内外文献均显示脑出血患者 CMBs 的发生率为 50-80，明显高于脑梗死患者 CMBs 的发生率(23-70 )。各类型脑梗死中，腔隙性脑梗死伴发CMBs 的比例最高。27的中国人腔隙性脑梗死伴随 CMBs。因此腔隙性脑梗死为 CMBs 的独立危险因素。这与二者均为脑小血管疾病的表现有关。同理，CMBs 与脑白质疏松也互为危险因素，CMBs 数量与白质疏松的严重程度呈正相关，且二者均受心血管危险因素的影响。多数研究表明男性 CMBs 发生率(14.4 )显著高于女性(8.8)。CMBs 的数量与年龄的关系目前还存在争议，有研究显示，45-49 岁人群 C
3、MBs 患病率为 6.5，50-59 岁为 12.6，60-69岁为 15.2， 70-79 岁为 15.9，80 岁以上人群为 35.7。但 Benedictus 等在校正了脑白质疏松的干扰后发现，CMBs 与年龄无明显相关。一般认为，亚洲人群较欧美人群有更高的颅内出血倾向，但上海一项小样本研究发现汉族与白种人腔隙性脑梗死与 CMBs 的患病率无明显差别。高血压患者 CMBs 的患病率为正常人的 2 倍。高血压病与所有深部皮质下灰质核团 CMBs 有密切联系。血压变异性能独立预测深部及幕下 CMBs 的增加。CMBs 的数量与高血压水平呈正相关。有研究表明高尿酸血症也会增加CMBs，以深部及
4、幕下脑组织的 CMBs 为主。这说明高尿酸血症可能导致高血压病患者 CMBs 数量增加。研究表明，总胆固醇水平 162mg/dl(总胆固醇1mg/dl=0.026mmol/L)及低密度脂蛋白下降也是 CMBs 的危险因素。此外Frammingham 研究发现，在去除血脂下降的干扰后，他汀类药物可能也为CMBs 的独立危险因素。当然，抗血小板药物与 CMBs 明显相关。文献报道，阿尔茨海默病患者 CMBs 的患病率(50)明显高于正常人(5 )，与阿尔茨海默病相关的脑脊液中低 A42 蛋白水平与 ApoE 基因型都是脑叶CMBs 的危险因素。国外最新小样本研究显示，ApoE4 基因是增加脑叶 C
5、MBs的独立危险因素。国外采用新型序列显示， 淀粉沉积仅仅与独立存在的脑叶CMBs 相关，而高血压所致小血管疾病所致 CMBs 可在脑叶与皮质下混合存在，或单纯存在于皮质下。还有小样本研究发现睡眠呼吸暂停综合征也可能是CMBs 的危险因素。综合各项研究结果，与 CMBs 可能相关的危险因素包括：高龄、男性、高血压、使用抗血小板药物、使用他汀类药物、低胆固醇血症(162mg/dl)、高尿酸血症、低密度脂蛋白、ApoE 基因型、脑脊液低 AB42 蛋白水平、睡眠呼吸暂停综合征等。但有一些还存在明显争议，有待进一步研究。二、CMBs 的危害目前越来越多研究发现 CMBs 会导致认知功能下降。Rott
6、erdam 研究结果显示，脑叶上大于 5 个 CMBs 会引起除记忆力以外所有认知功能的下降，且深部CMBs 对认知功能无明显影响。而 RUN-DMCAD 研究发现深部 CMBs 也会引起认知功能整体水平、注意力及反应速度下降。该研究分别研究了各脑叶的CMBs，发现颞叶 CMBs 导致注意力及记忆力下降，额叶 CMBs 则引起记忆力、反应速度、概念转换及注意力的下降。国外研究显示，在脑梗死或短暂性脑缺血发作的患者中，CMBs 特别是脑叶 CMBs 可引起额叶执行功能下降。基线CMBs 的数量与 5 年后执行功能下降的水平呈正相关，我国一项 Meta 分析显示 CMBs 所导致的认知功能下降与其
7、所在位置及数目密切相关，幕下 CMBs 对认知功能无明显影响，这项结果可以解释以上研究中 CMBs 对认知损害的多样性。Sun 等认为 临床上约 50的卒中后认知功能下降为血管性痴呆与阿尔茨海默病混合存在，而 CMBs 作为脑小血管疾病及阿尔茨海默病的共同表现，在卒中后认知功能损害中扮演重要角色，其可能既促进了血管性痴呆的发展又促进了阿尔茨海默病的发展。日本的 Miwa 等反向证明了多发或者脑叶及皮质下均存在的 CMBs 是混合性痴呆的危险因素。有文献报道， CMBs 可使轻度认知功能障碍转变成痴呆的概率增加 2 倍。因此可通过基线 CMBs 水平预测缺血性卒中患者认知功能的预后，从而尽早进行
8、干预。除此之外，Kim 等研究显示幕下的 CMBs 提示脑梗死急性期或慢性期较差的功能预后。 CMBs 不仅加重脑白质疏松引起的步态异常，而且也是步态异常的独立危险因素。CMBs 还降低血友病患者及帕金森患者的认知功能。也有研究表明 CMBs 对卒中后抑郁发挥重要影响。一项纳入了 lO 个多中心研究的 Meta 分析显示，基线 CMBs 的数量与脑梗死/TIA 或脑出血的复发明显相关。该研究还发现亚洲人群复发脑血管事件多为脑出血，而欧美人群复发脑血管事件多为脑梗死。Greenberg 等发现随基线CMBs 数量增加，脑出血风险也逐步增加，CMBs 数量超过 6 个的脑出血的风险为 61。研究显
9、示，虽然烟雾病患者 CMBs 数量明显增加，但对于因颅内动脉粥样硬化继发形成 moyamoya 样血管同时并发 CMBs 的患者，CMBs 与moyamoya 血管样变无明显相关，也不增加其出血风险。三、CMBs 对缺血性卒中抗栓治疗的影响（一）对急性期溶栓的影响静脉溶栓作为急性期脑梗死最有效的治疗方法，其最大的并发症为脑出血。早期文献显示 CMBs 可能是急性脑梗死出血转化的预测指标，且脑梗死出血转化发生部位与原有 CMBs 部位相关，有研究显示，CMBs 是急性脑梗死出血转化的标志。而中国一项关于急性脑梗死出血转化的 Meta 分析显示，CMBs 似乎降低了脑梗死出血转化的风险，可能由于
10、CMBs 与腔隙性脑梗死并存有关，腔隙性脑梗死通常不会发生出血转化，因此得出 CMBs 与出血转化无关的结论。尽管 CMBs 似乎是出血转化的危险因素，而 Charidimou 等对先前存在 CMBs的脑梗死患者进行溶栓后脑出血的概率进行了 Meta 分析发现，CMBs 的存在不增加溶栓后脑出血的概率。Shoamanesh 等进行的 Meta 分析显示，CMBs的确增加溶栓治疗的出血风险，但无明确统计学意义，研究承认该结果受发表偏倚及数据不全影响较大。Dannenberg 等收集了 2008-2013 年 326 例溶栓病例，发现 CMBs 数目 2-4 个及 CMBs 数目大于 5 个的患者
11、症状性脑出血明显增加，而单独存在的 CMBs 与溶栓后症状性脑出血无明显相关。严慎强等得出类似结果，认为 CMBs3 个将明显增加溶栓后脑实质血肿型出血转化风险。而Gratz 收集了 724 例溶栓病例，发现先前存在的 CMBs 增加溶栓后的症状性脑出血概率，但其差异无统计学意义(P=0.048)。总之， 尽管目前尚没有确切证据证实 CMBs 是溶栓的禁忌证，但综合病理学特点及先前的临床研究，CMBs 的确具有预测出血转化的价值。尤其对于合并脑叶多发 CMBs 的急性脑梗死患者，提示具有潜在脑血管淀粉样变性的可能，溶栓时更应当慎重。由于已知 CMBs的两种病理机制及相关分布区域，其不同的病理机
12、制和分布特点对溶栓的影响如何尚无文献报道。（二）对抗栓治疗的影响抗栓治疗可降低缺血性卒中的复发风险，同时存在颅内出血风险。CMBs 作为脑小血管疾病表现的一种，在深部梗死、腔隙性脑梗死及非心源性动脉粥样硬化性脑梗死十分常见。脑梗死/短暂性脑缺血发作患者中同时存在 CMBs 可增加脑出血风险，包括出血转化或是再发脑出血。在 CMBs 与缺血性卒中并存的患者中，抗栓药物使用的安全性如何，是否增加出血风险，CMBs 可否作为预测抗栓药物相关脑出血的指标，目前已有很多研究致力于解决这个问题。1.对急性期脑梗死抗栓治疗的影响：目前有关急性期脑梗死合并 CMBs 对抗栓药物治疗影响的研究较少。 2010
13、年一篇评论就 CMBs 与阿司匹林或抗凝药物的利害关系进行阐述，认为急性期脑梗死合并 CMBs 的患者再发缺血性卒中事件的概率为不伴 CMBs 患者的 1.5 倍，而出现脑出血则为不伴 CMBs 患者的 3 倍；同时得出结论，阿司匹林是治疗急性期脑梗死合并 CMBs 最安全的药物。近期中国一项小样本研究显示，急性期脑梗死患者使用田七口服液可相对减少 CMBs 的数目，并减少缺血性卒中复发。目前急性脑梗死患者中，伴发 CMBs 与抗血小板药物关系研究较少，需大规模前瞻性临床研究。2.对脑梗死二级预防抗栓治疗的影响：(1)对心源性脑栓塞患者抗凝治疗的影响：CMBs 作为脑梗死患者发生华法林相关脑出
14、血的独立危险因素，有些医生已经将 CMBs 作为华法林抗凝治疗的禁忌。Lovelock 等的研究显示，3 个以上深部CMBs 明显增加华法林相关脑深部出血的概率。但是也有研究结果与上述相反。2002 年一项研究显示，在非瓣膜性房颤所致心源性脑梗死患者中，CMBs 并不常见。其可能与当时 MRI 机器及序列相对不敏感有关。2009 年 Orken 等研究发现华法林治疗的缺血性卒中患者比非华法林治疗者有更高的 CMBs 检出率，但是差异并无统计学意义，且 CMBs 增加的数量与华法林治疗时间的长短也无明显关系。2013 年的一项动物实验结果显示，华法林治疗增加 CMBs 的直径，但尚不能引起实质性
15、脑出血。Reiffel 有关脑深部 CMBs 研究发现，合并大量CMBs 的缺血性卒中患者中，达比加群治疗组的脑出血率明显低于华法林治疗组，提示合并大量 CMBs 的缺血性卒中患者接受达比加群治疗的安全性较华法林更高。利伐沙班等其他抗凝药物的临床试验不多。目前关于 CMBs 部位及抗凝药物使用与脑出血关系的大型临床研究较少。目前英国一项关于 CMBs 与缺血性卒中抗凝药物相关性脑出血关系的前瞻性研究仍在进行中。(2)对非心源性脑梗死患者抗血小板药物治疗的影响 ：CMBs 患病率与抗血小板药物的关系：一系列横断面研究表明抗血小板药物的使用可增加 CMBs 的数量。Rotterdam 项目研究发现
16、，先前使用过抗血小板药物增加 CMBs 患病率，该研究同时发现阿司匹林会增加脑血管淀粉样变性所致脑叶 CMBs 的数量。日本的一项回顾性研究显示， 在缺血性卒中患者中，抗血小板药物使用与 CMBs 数量无明显关系，但在脑出血患者中，阿司匹林明显增加 CMBs 的数量，尤其阿司匹林有增加深部 CMBs 患病率的倾向，但无统计学意义；与阿司匹林相比较，氯吡格雷、西洛他唑、噻氯匹定则不明显增加CMBs 数量。而在无症状性脑梗死中，阿司匹林使用剂量及其使用时间长短与CMBs 无明显相关。Rotterdam 项目研究发现，无卒中患者服用氯吡格雷可增加 CMBs 患病率。但对已发生卒中的患者，氯吡格雷不增加 CMBs 的数量。在调整心血管危险因素及心血管药物使用的偏倚因素后，氯吡格雷仍明显增加深部及幕下 CMBs。CMBs 患者服用抗血小板药物与脑出血的关系：对于存在 CMBs 的患者，抗血小板药物引起脑出血风险的前瞻性研究相对较少。一项系统回顾研究显示，缺血性卒中患者接受华法林或抗血小板药物治疗，发生脑出血风险与颅内C
