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1、应答不佳患者的分类与临床优化治疗,医院 教授,临床治疗中应答不佳的常见类型,HCV RNA (IU/mL),(周),下降2log,检测限,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,SVR,复发,无应答,突破,延迟应答,治疗应答对患者远期生存有显著影响,SVR的Kaplan-Meier死亡率曲线显著更低 (P0.01),Chandok N, et al. AASLD 2009, #119.,SVR,复发,无应答,早期停药 12周或24周之前,0,12,24,36,48,60,72,84,0.1,0.2,0.3,0.4,随访时间（月）,无应答、复发,延迟应答,有针对
2、性的强化治疗方案 是改善应答不佳患者预后的关键,通过强化治疗，使延迟应答患者跨越高复发率的障碍，真正达到SVR,通过强化治疗，使无应答、复发患者走出常规方案无效的困境，改善远期预后,治疗时间（周）,0周,12周,24周,48周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,HCV RNA (IU/mL),PEG-IFN延迟应答患者 强化治疗策略延长疗程,72周,延长HCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得SVR,HCV RNA检测限,建议将延迟应答的HCV RNA 阴性持续时间达到48周,Farnik H, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8
3、(10): 884-90.,基因1型延迟应答患者 荟萃分析显示延长疗程可显著提高SVR率,P=0.0072,6项随机对照研究，初治基因1型延迟应答患者，对比48周与72周疗程的SVR率,Berg,Buti,Pearlman,Mangia,Ide,Ferenci,0.2,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,17(100)/31(106),37(86)/35(73),9(49)/20(52),0(21)/4(53),1(11)/7(9),15(52)/20(57),比值差（SVR）,总体,Farnik H, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010
4、; 8(10): 884-90.,基因1型延迟应答患者 荟萃分析显示延长疗程可显著降低复发率,P0.0001,4项随机对照研究，初治基因1型延迟应答患者，对比48周与72周疗程的复发率,比值差（复发）,Berg,Buti,Pearlman,Ferenci,总体,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,基因1型延迟应答患者 延长疗程可显著延长寿命，降低治疗支出,Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2008; 15(4): 293-9.,Markov模型分析,不治疗,标准疗程,延长疗程,12,15,18,期望寿命,质量调整生命年,年,标准疗程,延长疗程,$,
5、治疗经费支出,64,000,68,000,72,000,71559,69438,P0.05,P0.05,P2106,0,10,20,30,40,41%,SVR (%),53%,普通干扰素,派罗欣,50,P=0.01,P=0.01,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,普通IFN治疗未获得cEVR患者 12周换用派罗欣的重要意义,取得EVR是获得SVR的最重要的预测因子之一，对于普通干扰素未取得EVR的患者有必要调整治疗方案 维持稳定强效的抗病毒活性 确保HCV RNA持续阴性 提高SVR率避免人为制造出更多的难治性患者,无应答、复发患
6、者强化治疗策略 大剂量派罗欣，并延长疗程,治疗时间（周）,HCV RNA检测限,HCV RNA (log10 IU/mL),标准方案,0,4,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,8,延长疗程,强化方案,加大剂量,干扰素类药物无应答患者 派罗欣治疗是获得SVR的阳性预测因子,Camm C, et al. J Hepatol. 2009; 51(4): 675-81.,纳入14篇全文论著，共3898例无应答再次治疗患者，其中11项为多中心研究,荟萃回归分析,0,10,20,30,21.2,13.4,派罗欣组,PEG-IFN alfa-2b组,P=0.029,SVR(%
7、),普通IFN无应答患者 大剂量PEG-IFN治疗可获得更高的SVR率,Singal AG, et al. J Hepatol. 2009; 51(4): 675-81; Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32(8): 969-83.,荟萃回归分析，纳入7项随机对照研究,0.211,1,4.75,RR(95% CI),1.43(0.99, 2.06),1.68(0.59, 4.75),0.98(0.31, 3.11),1.55(0.61, 3.93),1.78(0.68, 4.69),1.19(0.61, 2.30),1.39(0.52, 3.70),1.49(1.0
8、9, 2.04),RENEW,Spanish High Dose Induction Study,Consensus Interferon Study,PEG Interferon alfa2b Retreatment,Alamo Study Group,Bergmann Study,Scotto Study,总体,PEG-IFN无应答患者采用 派罗欣再次治疗72周获得更高的SVR率,8%,Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528540. Poynard et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618-1628.
9、,48周,16%,72周,0,20,10,SVR (%),4%,EPIC研究,REPEAT研究,基因1/4型，既往PEG-IFN alfa-2b+RBV无应答患者采用派罗欣+RBV再次治疗,基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,n=,检测限：125 IU/mL,检测限：50 IU/mL,PEG-IFN复发患者 再次治疗72周亦可获得更好的SVR率,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A. Poynard et al. Gastroenterology 200
10、9; 136: 1618-1628.,50%,72周,0,50,25,SVR (%),33%,EPIC研究,Kaiser研究,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用派罗欣+RBV再次治疗,既往PEG-IFN+RBV复发患者采用PEG-IFN alfa-2b+RBV再次治疗,48周,无应答患者的低剂量长期维持治疗,治疗时间（周）,HCV RNA检测限,HCV RNA (log10 IU/mL),无应答,0,4,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,8,低剂量长期维持治疗,派罗欣低剂量维持治疗显著降低 既往治疗无效肝硬化患者的肝癌发生率,HALT-C研究：1050例Is
11、hak纤维化评分3的慢性丙肝既往治疗无效患者，随机分组：停止治疗或接受派罗欣90ug/周维持治疗3.5年；随访中位时间6.1年,Lok AS, et al. AASLD 2010, #214;,HR 0.45 (95% CI 0.24-0.83, p=0.01),肝癌累积发生率 (%),肝硬化停止治疗,年,0,20,10,0,1,2,5,4,3,6,7,8,肝硬化继续治疗,疗程中应答不佳患者的治疗策略总结,PEG-IFN延迟应答患者应延长疗程，维持足够的HCV RNA阴性时间 普通IFN治疗未获得cEVR的患者在12周时应换用派罗欣，增强病毒抑制效力，提高SVR率，减少治疗失败 无应答患者，应采用派罗欣+RBV强化治疗：加大剂量、延长疗程 对于肝硬化无应答患者，派罗欣低剂量长期维持治疗可减少肝癌发生率,提高应答不佳患者疗效的关键问题,延迟应答患者若合并其他难治性因素是否应进一步延长疗程？治疗结束后的随访时间是否需要延长？ 普通IFN治疗未获得cEVR的中国患者在12周之后再换用派罗欣是否贻误最佳治疗时机？若在第8周或更早进行判断是否需要换用派罗欣，其临床效果是否会更好？ 针对无应答、复发患者，应根据哪些指标制定后续的强化治疗方案？后续治疗派罗欣和RBV的剂量，以及疗程应如何确定？,谢 谢,
