骨关节炎的药物治疗进展

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1、骨关节炎的非手术治疗,北京大学第三医院 张克,世界卫生组织（WHO) 确定,2001 2010年 10年内对骨与关节疾病的防治要求之一：降低人群中25%的类风湿性关节炎（RA），骨质疏松，骨关节炎（OA）的预期发病率,OA的现状：,OA是世界上最常见的关节病随年龄增大，患病率迅速上升65岁以上人群大多数受影响75岁以上人群80%受影响,骨关节炎的流行病学,地点 普查人数 骨关节炎发病率上海 13451 13% 汕头 2040 10.8% 北京 2063 38.7%78.5%（60岁以上）,我国第四次人口普查 (1990)60岁以上已达8.59%60岁以上的总人口在中国已达1亿,OA的病残,在美

2、国50岁以上男性中，OA是仅次于缺血性心脏病导致工作能力丧失的第二位原因膝骨关节炎：发达国家，中年以上人群慢性致残的主要原因,OA的特点,老年性，人口老龄化是该病迅速增长的主要原因； 主要病变始于关节软骨 软骨细胞不能合成正常的透明质酸和聚氨基葡萄糖 （Glycosaminoglycans)产生的短链蛋白多糖聚合物从胶原网状结构上逸出，导致软骨基质软化并失去弹性，丧失强度； OA使关节疼痛和功能障碍,骨关节炎的分类,原发性继发性,手指,脊柱,局限性：,髋,膝,足,全身性：,三个以上的关节受累,局限于某一部位，如,继 发 性,外伤性 先天性局部性（髋臼发育不良）全身性（粘多糖体病） 代谢性（痛风

3、，假性痛风） 骨坏死 各种关节炎后遗症（RA，AS，TB化脓性，血友病等）,AS(Ankylosing spondylitis)强直性脊柱炎,骨关节炎临床表现,慢性关节痛 关节僵硬，弹响 继发性滑膜炎引起的肿胀 关节活动受限（特别是游离体） 关节畸形,X 线 表 现,关节边缘骨质增生 关节间隙变窄 软骨下骨硬化，囊性变与腐蚀 关节损毁和畸形,骨关节炎的非药物治疗,科普教育 参加疾病俱乐部 社会组织的医学咨询活动与电话热线 降低体重 有氧操 理疗 活动关节的锻炼,增强肌力的锻炼 辅助器械 弹拨髌骨 纠正内翻、外翻的矫形支具 职业治疗 保护关节，节省能量 日常生活中应用的辅助工具,骨关节炎的非药物

4、治疗,科普教育 参加疾病俱乐部 社会组织的医学咨询活动与电话热线 降低体重 有氧操 理疗 活动关节的锻炼,增强肌力的锻炼 辅助器械 弹拨髌骨 纠正内翻、外翻的矫形支具 职业治疗 保护关节，节省能量 日常生活中应用的辅助工具,饮食与体重,一. 肥胖增加了对关节的压力（尤期是膝关节） 生长因子失衡（在某种意义上更重要）减轻体重既能减轻症状，又能改善关节功能，只要减轻几公斤体重，就可以 OA的症状 二. 大剂量维生素C可使膝OA进展减慢三倍。Vit D下降时OA进展较快,危 险 因 素,膝关节手术史关节外伤史职业性跪、蹲过度重体力劳动、职业性运动员等易发病,理疗、体疗师的工作,1、活动关节的锻炼 2

5、、增强肌力的锻炼 3、弹拨髌骨 4、保护关节，节省能量 5、家庭用理疗器具 6、帮助病人正确应用辅助工具,坚持18个月有氧操后疗效优于标准的 药物治疗,Ettinger WH:JAMA,277:2531,1997,关节炎诊治最新进展全国继续医学教育 17,神经肌肉的调控：,关节活动需肌梭内纤维的传入神经和关节本体感受器受体间的相互协调 康复锻炼可改善对神经肌肉的控制 加强股四头肌的锻炼可以减轻疼痛、改善功能及生活质量,OA的药物治疗,目的： 止痛、改善关节功能 理想目标：帮助、有利于关节软骨的修复,据美国统计：美国65岁以上老年人占总人口的13%，50岁以上老年人 占总人口的25%其中 25-

6、50%的老人受疼痛的困扰他们中约1/5的人每周需服止痛剂其中，3/5的人持续服用镇痛剂6个月以上,OA的药物治疗,老年人用药物特点：,对药物耐受性低，易产生不良反应 老年人常伴有高血压、糖尿病、冠心病，肾功能不全等，往往同时服用多种药物，易发生药物间交叉反应,OA的药物治疗,OA的药物治疗,一. 非甾体类抗炎药（NSAIDs),抗炎止痛效果是肯定的约有15-20%出现胃肠溃疡其中70%在胃，约2-4%出现出血、穿孔70岁的女性加上有心脏病，溃疡病史者危险因子呈相加,防止并发症的措施：,H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂米索前列醇和奥美拉唑。如：澳湿克中加的就是米索前列腺。 避免同时服用两种以上NSA

7、IDs, 因其不良反应用有相加作用。,环氧化酶（COX)的两种异构体被识别：,COX-1是正常功能的基础（表达于胃肠道、肾和血小板） COX-2在炎症反应时出现 原来的NASID类药物造成严重不良反应是因为不能选择性抑制COX-2所致，从而揭开了NASIDs药物反应的本质。,目前所有的NSAIDs类药物按照他们对COX抑制情况分为：,COX-1特异性选择：如阿斯匹林等 COX非特异性选择：如：消炎痛、炎痛痛、炎痛喜康等 COX2倾向性选择：如：萘丁美酮，瑞力芬，莫比可等 COX2特异性选择：昔布类，如：塞来昔布（西乐葆），罗非昔布（万络），,按1999年5月美国西雅图召开 的美国老年医学会的推

8、荐,对老年病人的止痛药物是对乙酰氨基酚，对老年人的骨骼肌肉疼痛的使用比较安全有效。,二、关节腔内注射皮质激素,1、在控制患者症状方面疗效明显 2、长期应用对关节软骨修复不利，特别是对负重关节软骨的作用，可发生基质囊性变和断裂等 3、对骨关节炎已有软骨破坏者，注射更应慎重。,二、关节腔内注射皮质激素,1、有炎症伴有渗出的 2、先行抽吸，再注药 3、可以单独应用，也可以与其它口服药合并应用 4、不能长期、反复多次应用,三、 透明质酸钠关节内注射,透明质酸属粘多糖类化合物，与蛋白质结合成糖蛋白1934年，Meyer首先从牛眼玻璃体中分离而得；Meyer:HA具有强的保护水分的作用（1g可保持 500

9、ml水），关节液中所含粘多糖几乎全是透明质 酸，起润滑作用；,三、 透明质酸钠关节内注射,润滑及保护软骨的作用 Abatangelo等对狗行前十字韧带切除术，造成软骨退行性变，考察关节内注射HA对病变的改善作用。结果提示HA 对软骨具有保护和促进修复作用。 Abatangelo G, Botti P , Bue MD, et al. Intraarticular sodium hyaluronate injections in the Pon-nuki experimental model of osteoarthritis in dogs.,三、 透明质酸钠关节内注射,润滑及保护软骨的作用

10、组织生化学研究发现，当关节软骨发生退行性变时，软骨基质发生降解，向滑液中释放蛋白聚糖片断， 而这种现象可被HA抑制，提示HA对PGA的生成和降解具有重要作用 Kikuchi T, et al. Effect of sodium hyaluronate (SL-1010) on glycosaminoglycan synthesis and release in rabbit articular cartilage. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,三、 透明质酸钠关节内注射,对关节疼痛的缓解作用 Gotoh等给大鼠关节腔内注入透明质酸酶（HAas)，透明质酸被降解，滑液粘

11、度降低，再注入一种内源性致痛物质-舒缓激肽，发现大鼠对疼痛的敏感性明显增强，尽管关节软骨未发生明显改变。,三、 透明质酸钠关节内注射,对关节疼痛的缓解作用 Shimizu等发现事先关节腔内给与HA可抑制尿酸盐对狗关节所致的疼痛,而事后给予则没有效果。 Shimizu N,et al. Analgesic effect of high molecular weight sodium hyaluronate (SL-1010) on sodium urate-induced knee pain in beagles. Jpn Pharmacol Ther,1993,21,透明质酸钠关节腔内应用,1

12、、有随机对照试验证明透明质酸钠比安慰剂有效 2、与NSAIDs效果相似 3、不及皮质激素起效快 4、维持疗效时间比激素长 5、营养保护关节软骨,Kirwan:Clin rheumatol 11:769,1997,RCT ( Random Compare Test ) 随机对照研究,透明质酸钠关节腔内注射的应用对象,1、轻、中度OA患者 2、应用NSAIDs有禁忌症者 3、应用NSAIDs无效或有反应者,四、辅助药物的治疗：,软骨素和氨基葡萄糖 一项三年的随访，服用氨基葡萄糖患者膝部骨关节炎很少出现有放射学表现的病情进展 附：膝关节间隙每年减少1mm,可以作为反映膝OA自然病程指标。,在1999

13、年欧洲风湿病防治联合会上指出：,硫酸氨基葡萄糖对软骨合成与降解过程之间的平衡具有正性影响，能够增加作为软骨重要组成成份的aggrecans含量，同时，有效降低基质细胞溶解酶含量,硫酸氨基葡萄糖同时具有症状改善和结构修复双重作用，从而为OA的治疗不仅仅停留在对症治疗。 国内正在临床观察总结的盐酸氨基葡萄糖也属此类产品。,五、缓解疼痛的生物制剂：,TNF 阻滞剂 enbrel 重阻可溶性蛋白溶合体TNF Infiliximab IL1受体拮抗剂 金属蛋白酶拮抗剂 IL10 化学合成药： Diacerin( 大黄酸为主要成分，抗IL1，用于OA）,保守治疗,氨基葡萄糖 硫酸软骨素 脉冲式电磁场 激光

14、照射 超剂量抗氧化维生素 针刺疗法不成熟或没有定论或难以评论,最新的美国疼痛学会推荐的OA药物治疗指南- 2002年3月15日,口服对乙酰氨基酚COX-2特异性抑制剂非选择性NSAIDs+胃保护剂（米索前列醇与质子泵抑制剂）其它纯镇痛剂（曲马多、阿片类等） 关节腔注射糖皮质激素透明质酸钠 局部治疗各种霜剂、乳胶剂,美国疼痛协会最新临床治疗指南,美国疼痛协会（American Pain Society,APS）2002年3月15日在巴尔的摩重新制定了由关节炎引起的急慢性疼痛的临床治疗指南 第一个跨学科的，以循证医学为基础的关节炎疼痛临床治疗指南 治疗方法：强调综合治疗，包括疼痛的评估药物治疗营养

15、与运动病人和家庭的教育,APS对关节炎疼痛的治疗指南,中重度OA、RA引起的关节疼痛： COX-2特异性抑制剂：镇痛作用强且无胃肠道不良反应。 非选择性NSAIDs：对乙酰氨基酚和COX-2抑制剂无效，而且无NSAIDs胃肠道不良反应的危险因素时使用。同时服用一个胃肠保护药物有可能减轻胃肠道的损伤。,APS对关节炎疼痛的治疗指南,阿片类药物：对COX-2特异性抑制剂和非特异性NSAIDs无效的严重关节炎疼痛 外科手术：药物治疗无效和功能严重受损患者,具有上消化道危险因素的骨关节炎选用NSAIDs时应首选 COX-2特异性抑制剂,塞来昔布罗非昔布,COX-2特异性抑制剂对血小板凝集与出血时间无影响,传统的NSAIDs具有抗血小板凝集与延长出血时间的弊病，一般要在手术前2周即停用，这些缺点对COX2特异性抑制剂就不存在。,COX-2特异性抑制剂特点,疗效同传统NSAIDs安全性高， 没有因抑制 COX-1引起的胃粘膜副作用无抗血小板凝集与延长出血时间的作用，,无需在术前停用,Lipsky, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.,谢 谢 ！,