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1、肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）诊疗中国专家共识及研究进展,讨论内容,CIT的诊断和分级CIT的治疗CIT的预防,肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）,CIT（Chemotherapy-induced thrombocytopenia）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板100109L CIT常导致化疗减量或延期或终止 CIT影响肿瘤的疗效，生存期和生活质量 通常在化疗后3至14天出现CIT的出现及下降幅度和所用的化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关,Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995
2、;13:2916-2923 Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18,不同的化疗方案导致不同程度的CIT,一个47,159例美国癌症门诊患者历时7年（2000-2007年）的流行病学调查 乳腺癌（19.5），非小细胞肺癌（14.9），肠癌（11.9），卵巢癌（3.1），和头颈部癌（2.5） 包括铂类、蒽环类、吉西他滨、紫杉类为基础的化疗方案 共统计75,243个化疗方案周期 血小板减少定义为血小板计数150109/L 1级（75.0-150.0109/L）,2级（50.0-75.0109/L） 3级（25.0-50.0109/L），4级（PLT25
3、.0109/L）,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,Clinical Therapeutics/Volume 31, Theme Issue, 2009,本研究CIT发生率高于国内的可能原因有 国外化疗方案剂量更大；跟踪更严密
4、（CIT发生常在第一次出院后，第二次入院前） 可能与人种有关,CIT发生率与程度随化疗周期数上升,本研究320例随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加,Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.,Hoekman K et al J Natl Cancer Inst 1991;83:1546-1553,血小板减少影响患者肿瘤治疗及预后,血小板减少可导致出血，推迟化疗或减低剂量,减少化疗剂量可影响患者生存,Elting LS, et al. J Clin Oncol. 20
5、01 Feb 15;19(4):1137-46. Bonadonna G, et al. N Engl J Med. 1995 Apr 6;332(14):901-6.,609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.,386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年,CIT导致出血风险增加,PLT低于50109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查PLT低于20109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）PLT低于10109/L
6、有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）,Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4): 1137-46.,CIT的诊断标准,血小板计数100109/L 发病前有确切应用某种能引起血小板减少的化疗药物 停药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常 排除其他可导致血小板减少症的原因（血液病或非化疗药物） 伴或不伴出血倾向 重新使用该化疗药后再次出现血小板减少症,共识一：CIT的诊断与评估分级,PLT100109/L,病情评估血小板减少严重程度 度 (PLT75.0109/L) 度 (50.0-75.0109/L) 度 (25.0-50.0109/L) 度 (PLT25.0109/
7、L) 度 死亡 出血严重程度 有出血症状 无出血症状,血液学检查,非化疗所致血小板减少,化疗所致血小板减少症,专家共识2,根据病因进行治疗,CIT的治疗,输注血小板促进血小板生长的药物 重组人白细胞介素11（rhIL-11） 重组人促血小板生成素（rhTPO） TPO受体激动剂：罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Ehmmbopag) 国内未上市,输注血小板,快速有效的增加血小板减少出血发病率降低大出血死亡率,Schiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1519-38 中华人民共和国卫生部中国临床医生. 2001,29(3):29-30 王芳内
8、科急危重症杂志.2008.14(2): 109-112,我国卫生部2001年发布的内科输血指南中规定,血小板计数50109/L 一般不需输注血小板10-50109/L 根据临床出血情况决定，可考虑输注血小板计数10109/L 应立即输血小板防止出血CIT预防性输注阈值 2001年ASCO和ASH血小板输注指南：PLT10x109/L,血小板输注带来的问题,但增加血源性感染风险：艾滋、丙肝 反复输注易致无效输注 有输注后免疫反应,重组人白细胞介素11的疗效与安全性,rhIL-11在大肠杆菌中通过DNA重组方法产生可刺激巨核细胞、粒-巨噬细胞、红细胞的成熟分化在rhIL-11作用下，体内发育成熟的
9、巨核细胞在超微结构上是正常的，形成血小板在形态、功能和寿命方面也与正常血小板相同可减少重度血小板减少症的发生，缩短其持续时间,lL-11的用药方法,推荐剂量为2550ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用710 d至化疗抑制作用消失并血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L以上时停药在下一周期化疗开始前2d及化疗中不得用药,对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25109L75 X109L时（IIVI级）应用rhlL-11有白细胞减少症的患者必要时可合并rhG-CSF,lL-11常见的副作用,轻度的可逆性贫血：其发生与液体储留产生的血液稀释有关水肿
10、：约占20%心律失常：约占15%肾功能不全者减量老年人，尤其有心脏病史者慎用,ONS指南重点提示 心脏病史的患者慎用rhIL-11,ONS：Oncology Nursing Society，美国肿瘤护理学会,Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (3rd Edition),ONS指南重点提示 对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。,IL-11与心律不齐和肺水肿等心
11、血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用,FDA提示 心脏病史的患者慎用rhIL-11,重组人血小板生成素(rhTPO),三生特比澳于2005年成功上市 是全球首家上市的rhTPO 中国人拥有独立知识产权,rhTPO的作用特点,TPO在体内外均可刺激巨核细胞系的增殖和分化，调控血小板生成各阶段血小板生成的特异性调控因子，特异性升高血小板,国外：TPO降低凋亡率，提高存活率,MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombop
12、oietin Experimental Hematology 27 (1999) 131138,使用TPO,不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显著下降。 使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升。,不使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移明显上升。 使用TPO，巨核细胞凋亡率随着培养时间推移变化不大。,不使用TPO,rhTPO的作用特点,减轻CIT的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板的输注 在化疗环境下对巨核细胞有明显的保护作用 Vadhan-Raj S及陆舜等研究显示提前用药可提高疗效 目前未发现rhTPO有中和性抗体,Vadhan等研究显示单次给予rhTPO后绝
13、大部分受试者在给药4天后血小板开始升高，12天达到峰值赵永强等的研究血小板升高的峰值出现在10-14天rhTPO对预防和治疗肿瘤化疗所致血小板减少症非常有效,rhTPO的用药方法,恶性肿瘤化疗时，可于给药结束后624 h皮下注射推荐剂量为300U/kg，皮下注射，1次/d，化疗结束后6-24小时内开始使用，连用714 d对于上一周期发生过3级以上CIT的患者或出血风险较大的患者建议更早使用，可取得更好疗效,当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，rhTPO可分别与rhGCSF或rhEPO合并应用使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日1次，血小板达到所需指标时，应及时停药停药指征：血小板1001
14、09/L 或至血小板较用药前升高50109/L,共识二：CIT的治疗,使用rhTPO/rhIL-11,输注血小板 输注血小板+rhTPO,是否出血,肿瘤化疗所致血小板减少症,PLT10x109/L,是,否,75109/LPLT100109/ L,10x109/LPLTPLT75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。 3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。 4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,ASH指南规定，在进行脑部手术时
15、要求血小板计数不低于100109/L，在其它侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L。,rhTPO治疗化疗所致血小板减少症 的疗效和安全性,/期及补充多中心随机对照临床试验汇总分析,吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年12月，20（6）,病例纳入情况,3个试验共入组受试者276例: 期63例、期154例，补充59例。 剔除5例，脱落41例 符合方案（per-protocol，PP）数据集:230例 所有患者均经组织学或细胞学证实为患有实体肿瘤 期临床和补充临床为随机交叉自身对照试验，期分为随机交叉部分和非随机交叉两部分 接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期 治疗期rhTPO平均用药时间：10.883.57d 试验期间的化疗方案和剂量均维持不变,吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年12月，20（6）,疗效评价指标,主要疗效指标： 化疗后PLT最低值 末次随访时PLT检测值 次要疗效指标： 化疗后PLT恢复最高值 末次随访时与基线的差值 化疗后PLT最低值与最高值的差值 PLT恢复至50109 个/L和75109 个/L以上的时间 PLT输注的患者比例、输注次数和输注量。,吴全睿，等. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2013年12月，20（6）,
