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1、中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识 ,化 疗,2009年,近年来国际上的大组随机对照研究（RCT）提示辅助的化疗能增加病人的生存时间1 国内学者也报道成人恶性胶质瘤患者在手术后同步放化疗组生存率明显优于单纯放疗组2 化疗在恶性胶质瘤治疗中的作用目前越来越被重视3,1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.,前 言,在保留脑功能的前提下，尽量在化疗前减轻肿瘤负荷 术后尽
2、早开始化疗 ( 与放疗同步, 联合化疗 ) 合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力 根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择 注意化疗药物、抗癫痫药物之间的相互影响 对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整,胶质瘤化疗的基本原则,胶质瘤化疗药物的概况,目前，美国FDA批准用于恶性胶质瘤的化疗药物为：,亚硝脲类药物 、替莫唑胺,近年来，随着新型烷化剂替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的出现， 恶性胶质瘤患者的治疗已取得很大进展,新型烷化剂-替莫唑胺 的药理学特性,生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏
3、障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶 无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测,代表药物为洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀（Nimustine, ACNU） 具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力 使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成 主要毒副作用为骨髓抑制，具有延迟性和蓄积性，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）,亚硝脲类（Nitrosoureas）,是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使
4、DNA甲基化从而抑制细胞分裂 可做单药化疗，但多为联合化疗PCV 的组成部分 主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹,丙卡巴肼（Procarbazine, PCBZ）,天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物,长春碱类 主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其的代表药物有长春新碱（Vincristine，VCR）和长春碱（Vinblastine VLB） 细胞周期特异性化疗药物，本药主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿 常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一 具有一定的外周神经毒性,鬼臼毒类化疗药 代表药物为依托泊甙，其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和
5、双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成 由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分 该药的主要毒副作用为消化道和血液毒性,天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物,分子靶向药物:贝伐单抗,多形性胶质母细胞瘤细胞具有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达 贝伐单抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF 单克隆抗体；利用贝伐单抗+伊立替康( 拓扑异构酶I型抑制剂 )治疗至少在常规化疗一程后复发的恶性胶质瘤的研究表明上述治疗能使6个月无疾病进展生存达到46%，6个月平均生存率84%，平均生存时间12.6月 贝伐单抗引起
6、胃肠穿孔的发生率为1-2%,支持推荐意见的证据,新诊断恶性胶质瘤复发的恶性胶质瘤,化疗与放疗同步进行,化疗和放疗同步进行可以为病人带来生存益处目前没有足够的证据表明联合治疗中采用多药化疗方案要比单药方案要好,新诊断的多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）：放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗（一个I+证据，一个I-证据）1,2 新诊断的间变性胶质瘤（WHO III级）：放疗联合替莫唑胺（IIB证据）3,4,替莫唑胺,1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):
7、459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008,替莫唑胺用于恶性胶质瘤病人主要有以下益处：（1）延长生存时间；（2）延长肿瘤无进展期；（3）对生活质量没有明显的负面影响；（4）较低的早期不良事件发生率对于高龄的恶性胶质瘤病人，替莫唑胺也有益处（级证据）1,2,替莫唑胺,1.Brandes AA, et al.Cancer 200
8、3b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer 2003;97: 2262-2266.,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC-NCIC 试验介绍,（I+级证据）,EORTC-NCIC 试验:试验设计,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96,年龄 18 70 岁 组织学证实 GBM 多中心、对照 WHO 体能状态 2 无立体定向或近距离放疗,总生存 无进展生存 安全性 生活质量,替莫唑胺 同步放化疗,巩固化疗,随机,单用放疗,替莫唑胺: 75
9、 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY,（n=573）,EORTC-NCIC 试验: 总生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组的总生存率均显著优于放疗单用组,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺联合放疗组的中位总生存期显著优于放疗单用组,EORTC-NCIC 试验: 总
10、生存曲线,EORTC-NCIC 试验: 无进展生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组的无进展生存率均显著优于放疗单用组,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC-NCIC 试验: 无进展生存曲线,替莫唑胺联合放疗组的中位无进展生存期显著优于放疗单用组,EORTC-NCIC 试验:安全性,胃肠道反应：恶心、呕吐（轻中度，自限性） 血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症 替莫唑胺同步化放疗期间3-4度血液学毒性：7% 替莫唑胺同步化放疗并未增
11、加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,对于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者，替莫唑胺联合同步放疗可显著改善无进展生存和总生存随访至5年的结果显示，该治疗方法可为患者带来长期的生存益处替莫唑胺联合同步放疗的安全性和耐受性良好,EORTC-NCIC 试验:研究结论,对高级别胶质瘤患者使用亚硝脲类化疗药物，可以延长患者的生存期(+级证据) 1具体用法 ：（1）PCV方案；（2）ACNU方案2,1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8. 2. 1.Andreas von Deimling
12、eds. Gliomasrecent results in cancer research. Springer. 2009.,亚硝脲类化疗药物,1965-1997年进行的12项RCTMeta分析,Stewart: 所应用的抗肿瘤药物谱中均有亚硝脲类药物 单独应用BCNU者3项 BCNU联合其他抗肿瘤药物者4项 单独应用CCNU者2项 CCNU联合其他抗肿瘤药物者3项（其中PCV方案1项） 研究结果表明对高级别胶质瘤患者进行化疗，可以延长患者的生存期(+级证据)。,Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic re
13、view and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-8.,1976-2002年间进行的364项的亚硝脲类药物治疗高级别胶质瘤的临床试验进行了回顾性分析,Wolff等 研究包括504个队列研究，共24193例患者 72%为GBM，22%为间变性星形细胞瘤 研究结果表明 Nimostine（ACNU）生存受益为8.9个月 Lomustine(CCNU) 生存受益为5.3个月 结果提示以ACNU及CCNU为基础的化疗效果优于以BCNU为基础的化疗。,Wol
14、ff JEA，Berrak S， Webb SEK，et al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology 2008; 88: 57-63.,德国肿瘤协会神经肿瘤研究组的NOA-01随机对照临床试验,以亚硝脲类药物为主的联合化疗 ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治疗GBM及间变性胶质瘤 GBM的全组mOS为16.5月 间变性胶质瘤为60 月 上述结果明显
15、优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）结果 （I-证据），,Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. Journal
16、 of Clinical Oncology 2003; 17: 3276-84.,PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱） 及 ACNU方案,PCV方案 8周为一个疗程，不超过6个疗程 D1 口服洛莫司汀（CCNU）110mg/ m2 D8-21每日口服甲基苄肼（PCB）60mg/m2 D8，D29静脉给药长春新碱（VCR）1.4mg/ m2（最大剂量为2mg） ACNU单药治疗方案 静脉用药100mg/ m2，每6周为一疗程，不超过6个疗程。,局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（Gliadel Wafer）显示出对新诊断的恶性胶质瘤病人的生存益处（+级证据）1长期随访发现有着较好的预后（级证据）2该移植片尚未在我国上市，故还没有其对国人安全性和有效性的报道,化疗局部应用,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88. 2.Whittle, I. R., et al. British Journal of Neurosurgery, 17: 352-354.,
