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1、中枢神经系统药理,central nervous system pharmacology,中枢神经系统（CNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。 在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为。 其结构和功能远比外周神经复杂。,复杂的CNS结构,神经胶质细胞,神经元,神经环路,突触,神经元,神经胶质细胞,神经环路,突触与信息传递,中枢神经系统的递质及受体,中枢神经系统药物作用的基本方式 作用于 CNS 的药物主要通过影响中枢特殊部位（如：边缘系统、黑质-纹状体等）突触传递环节。其方式有： 直接作用于受体：激动或阻断受体。 影响递质的传递过程：影响合成、储存、释放、再摄取、代谢及灭活。 影响神经细
2、胞能量代谢及膜稳定性。,中枢神经系统药理学特点,中枢神经系统药物作用的表现形式 原有功能降低（抑制） 原有功能提高（兴奋） 中枢神经系统药物的分类 中枢兴奋药； 中枢抑制药：全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗震颤麻痹药、抗精神失常药、镇痛药及解热镇痛抗炎药。,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,第十二章,大纲要求,掌握：苯二氮卓类药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应。 熟悉：巴比妥类药物药理作用、临床应用。 了解：其他镇静催眠药的特点。,镇静催眠药是一类通过对CNS的抑制而达到缓解过度兴奋和近似生理睡眠的药物。 一般能引起CNS轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安静的
3、药物称为镇静药(sedatives)； 能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药(hypnoties)。 常用的镇静催眠药按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类和其他类。,概述,镇静催眠药的分类： 苯二氮卓类 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑 巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 其它：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯,概 述,巴比妥类 苯二氮卓类镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 抗焦虑 安全度 小 大 （附注：有； ：无）,苯二氮卓类和巴比妥类比较：,第一节 苯二氮卓类,【分子结构】 苯二氮卓为1,4-苯并二氮的衍生物。临床常用的有20多种，如：地西泮，奥沙西泮，氟西泮
4、，氯氮卓，三唑仑。它们的基本药理作用类似，有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等，但各有侧重。,【分类】 苯二氮卓类根据各个药物消除半衰期的长短可分为三类： 长效类(t1/2 24h): 地西泮、氟西泮等； 中效类(t1/26-24h):硝西泮、氯氮卓等； 短效类(t1/2 6h)：三唑仑等。,【作用与用途】 抗焦虑作用 具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。 主要用于焦虑症。对各种原因导致的焦虑症均有效。,镇静催眠作用 随剂量的增加，可出现明显的镇静催眠作用。能明显缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒次数，延
5、长睡眠持续时间。催眠作用较近似生理睡眠。可诱导各类失眠患者入睡。 主要延长非快动眼睡眠2期。,正常睡眠是由两个交替出现的不同时相组成：一个时相称为慢波睡眠，又称非快眼动睡眠（NREMS）；另一个时相称为异相睡眠，又称快眼动睡眠（REMS）。 非快眼动睡眠：人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为1、2、3、4期，相应于睡眠由浅入深的过程。,NREMS,REMS,NREMS,REMS,NREMS,REMS,NREMS,REMS,睡眠 潜伏期,NREMS,1期,2期,3期,4期,0期,1期-思睡，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。 2期-浅睡，是慢波睡眠的主要
6、成分，代表浅睡过程。 3期-中睡， 4期-深睡，代表深睡状态。 1期、 2期大脑对外界刺激仍能保持一定的反应，宜受外界干扰而醒来。3期与4期又称熟睡阶段，仅有量的差别，而无质的不同。通常认为，4期慢波睡眠具有促进生长发育，促进体力及精力恢复的功能。,快动眼睡眠：此时相为在睡眠过程中周期性出现的一种激动状态。脑电图与觉醒时的相似，呈现低振幅去同步化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动系统受到很强的抑制，但植物性神经系统活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量增加等。 此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。例如频频出现快速的眼球运动、四肢末
7、端和颜面肌肉抽动等。,快波睡眠期间，脑内蛋白质合成增加，新的突触联系建立，这有利于幼儿神经系统的成熟、促进学习记忆活动和精力的恢复。 在快波睡眠时，将受试者唤醒，80的人报告说正在做梦，所以做梦也是快波睡眠的一个特征。,苯二氮卓类药物镇静催眠作用比巴比妥类的优点：,对REMS影响小，停药后反跳性延长REMS轻。噩梦发生较少。 产生耐受性、依赖性慢、轻。 治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大。 对肝药酶无诱导作用，不影响其他药物的代谢。,临床上用于失眠、麻醉前给药和心脏电击复律或内窥镜检查前给药。 由于此类药安全范围大，镇静作用发生快而确实，且可产生短暂的记忆缺失，麻醉前给药，可缓解
8、患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加手术的安全性。,抗惊厥作用和抗癫痫作用 临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥； 特别是地西泮iv是目前治疗癫痫持续状态的首选。,中枢神经肌松作用 有较强的中枢性肌肉松弛作用，可缓解大脑损伤所致的肌肉僵直，不影响正常活动。 临床上用于脑血管意外、脑和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛，还可加强全麻药的肌松。 小剂量通过抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。,小剂量时,大剂量时,其他 较大剂量可致短暂记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功
9、能，有时可致呼吸性酸中毒；对心血管系统，较大剂量可降低血压、减慢心率。,【作用机制】,BZ类的中枢作用可能和药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA受体是一个大分子复合体,为配体-门控性Cl-通道。 分布在大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等。,BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R复合物 促GABA与GABAA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞膜超极化,【体内过程】 吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。 分布：血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。 代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与
10、母体药物相似的活性，其半衰期更长。 排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。,【不良反应】 苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应，偶有头昏、嗜睡、乏力等反应。 滥用或长期应用可产生耐受性，停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠梦魇增加、依赖成瘾等。 饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。 过量可致急性中毒，可给予特异性BZ受体拮抗药氟马西尼（flumazenil ，安易醒)治疗。,巴比妥酸在C5位上进行取代得到的一组中枢抑制药。 取代基长而有分支或双键，则作用强，维持时间长；以苯环取代，则抗惊厥作用更强。 C2位的O被S取代，脂溶性更高
11、，立即生效，维持时间更短。 分为长效、中效、短效和超短效。,第二节 巴比妥类,巴比妥类药的分类: 1.长效 巴比妥 抗惊厥苯巴比妥 抗惊厥、抗癫痫 2.中效 戊巴比妥 抗惊厥异戊巴比妥 镇静催眠 3.短效 司可巴比妥 抗惊厥、镇静催眠 4.超短效 硫喷妥钠 静脉麻醉,【药理作用及临床应用】 镇静催眠 小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安。中等剂量缩短入睡时间，减少觉醒次数延长睡眠持续时间，但这类药可缩短快波睡眠 (REMS ), 久用易产生耐受性和依赖性，停药后戒断症状明显，伴有多梦，引起睡眠障碍。,Barbiturates作为催眠药有许多缺点： 易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状；
12、不良反应多见，过量可产生严重毒性； 诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢。,【作用机制】,巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制。GABAA受体-Cl-通道复合物上也有结合位点，结合后促进GABA与受体的结合，与苯二氮卓类不同的是通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。 此外，还可减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋反应 。,抗惊厥、抗癫痫 苯巴比妥具有较强的抗惊厥和抗癫痫作用，临床上对多种原因引起的惊厥有较好疗效，能解除小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起惊厥发作。 苯巴比妥和戊巴比妥临床还可用于控制癫痫。用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。,麻
13、醉 长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张，但效果不及地西泮。 一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥和硫喷妥等静脉注射可产生短暂的麻醉作用，可用于诱导麻醉和静脉麻醉。,【不良反应】,催眠剂量：后遗效应、过敏反应。 中度量：轻度抑制呼吸中枢。 久用可产生习惯性、依赖性, 突然停药易发生“反跳”现象，成瘾后，戒断症状明显。 过量：急性中毒 。,表现为失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。,表现为昏迷、呼吸抑制、血压下降、反射消失最后因呼吸衰竭而死。 解救：清除毒物，维持呼吸和循环；用碳酸氢钠，碱化尿液促进毒物从肾脏排出。,表现为服药次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等症状宿醉hangover),【药物相互作用】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。,水合氯醛：特点为无后遗效应，催眠作用强，作用迅速而持久。大剂量抗惊厥，可用于子痫、破伤风和小儿高热等惊厥。久用可引起耐受性，依赖性和成瘾性。安全范围小。 甲丙氨酯、格鲁米特：有镇静催眠作用，久服后可成瘾。,第三节 其他镇静催眠药,
