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1、结直肠癌治疗进展 2008年ASCO年会最新进展要点,北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳,分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性 结直肠癌肝转移：术后辅助化疗老年结直肠癌肝转移手术治疗问题,重点内容,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,Anti-EGFR antibodies in mCRC,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,EGFR单抗治疗结直肠癌的发展历程,单药?!,二线!,三线!,一线!,辅助! ?,新辅助! ?,Anti-EGFR antibodies in mCRC,EGFR 表达与疗效相关性BOND试验,Cunningham D et al, Proc
2、ASCO 2003 Van Cutsem E et al, Eur J Cancer 2003,皮肤反应和疗效的相关性 BOND试验,Cunningham D et al, Proc ASCO 2003 Van Cutsem E et al, Eur J Cancer 2003,CRYSTAL 研究亚组分析 : 西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,EGFR单抗治疗mCRC结论和问题,对CPT-11、OXA已经产生耐药的患者，仍可以选用C-225与其联合 对不能耐受化疗或化疗失败者单药C-225，仍有生存和生
3、活质量益处 C-225安全，安全、疗效确切，有效率高，生存期延长，生活质量提高，提高手术切除率，主要不良反应是皮疹，但又恰与疗效相关 一线、二线、三线，单药或联合 EGFR表达水平与疗效无明显相关性。,靶向药物治疗的疗效预测指标？ 如何体现靶向性和个体化？,EGFR激活和信号传导通路,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,回顾性研究表明：对化疗耐药的结直肠癌患者接EGFR 单抗治疗者其KRAS基因有无突变与疗效相关 Retrospective studies supporting the correlation between KRAS mutations and lack of r
4、esponse to EGFR inhibitors in chemorefractor mCRC,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,First-line cetuximab + FOLFIRI: Correlation of KRAS status with efficacy,First-line treatment: cetuximab (6 weeks monotherapy), followed by cetuximab + FOLFIRI (n=52),Tabermero J et al,ASCO GI 2008,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,分子标志
5、物与靶向药物临床疗效的相关性 CRYSTAL and OPUS,2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展,CRYSTAL Abstr 2,OPUS Abstr 4000,CRYSTAL trial Secondary endpoint: Response rate (independent assessment ITT),*Cochran-mantel-Haenszel (CMH) test,Van Cutsem E et al,ASCO 2007,8%,KRAS analysis: Objective,A retrospective analysis investigated the
6、impact on PFS and RR of the KARS mutation status of tumors in the first-line Treatment of metastatic CRC treated with FOLFIRI cetuximab,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,PFS and RR KRAS wildtype vs KRAS mutant,KRAS 评估人群,1198 subjects(ITT)587subject analyzed for KRAS mutation status540(45%)subjects:KRAS mutatio
7、n status 348(64.4)KRAS wild-type 192(35.6%)KRAS muntantC+F:172(43.4%) F:176(50.6%) C+F:105(54.7%) F:87(45.3%) 171 subjects with events(49.1%) 101 sujects with events(52.6%)C+F:Cetuximab+FOLFIRIF:FOLFIRI,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,KRAS status评估人群可以代表ITT人群 基线状态以及临床结果一致,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS
8、 status to PFS Folfiri vs Folfiri+Erbitux,-KRAS wild-type,- KRAS mutant,Relating KRAS status to Response KRAS wild-type,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,+16%,Relating KRAS status to Most common grade 3/4 AE,疗效提高而不良反应没有明显区别,Summary of efficacy data,*Cochran-Mantel-Haenszel(C
9、MH) test,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,599X65%X59%-599X47%-52，即约有52个患者避免选择不必要的用药,同样的OPUS试验： KRAS evaluable population,337 subjects (ITT)233 subjects: KRAS evaluable population134(58%)KRAS wild-type 99(42%)KRAS mutantC+F:61(46%) F:73(54%) C+F:52(53%) F:47(47%)C+F:Cetuximab+FOLFOXF:FOLFOX,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最
10、新进展,Relating KRAS status to Response,Odds ratio=2.544(95% CI: 1.238-5.227),2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,+24%,-16%, KRAS wild-type, KRAS mutant,Relating KRAS status to efficacy:,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,PFS KRAS wild-type,PFS KRAS mutant,Relating KRAS status to efficacy Progression-free survival,2008年ASCO年会结
11、直肠治疗研究最新进展,Cetuximab + CT in KRAS wild-type: Data consistency,Bokemeyer C et al. ASCO 2008,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS status to efficacy: response -KRAS mutant,49,The effect of KRAS mutant status on treatment efficacy- in EVEREST pats,screening,皮肤毒性2/3级继续原方案,对照组西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,then 2
12、50 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,then 250 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,Day 22,剂量递增组西妥昔单抗 IV 50 mg/m2 q2w 直至最大剂量500mg/m2/w + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w,皮肤毒性0/1随机分组,Vancutsen E et al: Ann Oncol 2007. S Tejpar Proc ASCO 2007,EVEREST : Efficacy results,Patients(%),RR DCR Med
13、ian duration of response Control (n=45) 16% 58% 5.8monthsDose escalation (n=44) 30% 71% 6.9monthsNon-randomized (n=68) 25% 62% 7.0months,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,KRAS evaluable population,148 patients analyzed Contrat 45patients Dose escalation: 44 patients non-randomizent 62 pats23(51%) 20(44%) 31(70
14、%) 12(27%) 36(55%) 26(40%)KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant 2(5%) non-evaluable 1(3%) non-evaluable 0(0%) non-evaluable,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,Relating KRAS status to Response KRAS wild-type patients,Response rate (%),+11.5%,Per treatment group：PFS and
15、KRAS status,Control - KRAS mutant - KRAS wild-type,Dose escalation - KRAS mutant - KRAS wild-type,Non-randomized - KRAS mutant - KRAS wild-type,2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展,p=0.014,p0.0001,p=0.020,Response KRAS mutant patients,PFS according to skin toxicity,Whole study population,wild-type patients,KRAS mutant patients,结 论,cetuximab疗效与KRAS基因类型和皮疹有关：两者都是独立预测疗效因素，但KRAS 的预测作用更强KRAS 基因野生型结直肠癌对cetuximab联合 FOLFOX/FOLFIRI疗效好cetuximab联合 FOLFOX/FOLFIRI 有望成为KRAS 基因野生型结直肠癌标准一线治疗选择KRAS 基因野生型结直肠癌如皮疹未达2度以上可以通过增加剂量进一步提高疗效,
